Тромбофилий, связанные с дефицитом антитромбина III

Тромбофилия - аутосомно-доминантно наследуемое заболевание с разной пенетрантностью патологического гена. Впервые как самостоятельное заболевание она описана в 1965 г.

В большинстве случаев тромбофилия характеризуется нарушением синтеза AT III, при котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена.

Гораздо реже встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность AT III сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме «аномальной», не функционирующей как антикоагулянт молекулы AT III.

Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек), развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся более или менее выраженной резистентностью к гепаринотерапии.

Чем значительнее дефицит AT III, тем раньше проявляется болезнь и тем тяжелее она протекает.

Наиболее тяжелы гомозиготные формы болезни, обусловленные ее двойным наследованием от обоих родителей, которые наиболее часто встречаются в тех регионах, где практикуются кровнородственные браки. В подобной ситуации уровень AT III в плазме ребенка не превышает 2-3%, что ведет к раннему развитию смертельных тромбоэмболии.

При клинически выраженной гетерозиготной форме болезни уровень AT III в плазме колеблется в пределах от 20 до 35%, тромбозмболический синдром обычно дебютирует в возрасте между 16 и 35 годами.

Первые тромбозы при дефиците AT III возникают обычно спонтанно либо под влиянием провоцирующих факторов – значительного физического напряжения, резкого охлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов.

Дебют болезни может быть связан и с медицинскими вмешательствами, повышающими тромбогенный потенциал крови, приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов инфекундина, местранола), внутривенными введениями аминокапроновой кислоты и концентратов плазменных факторов свертывания (особенно PPSB), катетеризацией сосудов, наложением артериовенозных шунтов.

Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой области, но болезнь может начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (светлые промежутки продолжаются от нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и новые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, чем подтверждается системность заболевания.

В целом тромбозы разной локализации создают при тромбофилии пеструю палитру органных проявлений, имеющих общий фундамент – первичный дефицит AT III.

Наряду с тяжелыми формами болезни (гомо- и гетерозиготной) целесообразно выделение пограничной формы с уровнем AT III в пределах от 45 до 65% и потенциальной с уровнем AT III между 65 и 85% в межтромботическом («холодном») периоде, не требующем лечения.

Диагностика базируется на тщательном изучении индивидуального и семейного тромботического анамнеза, учете не только явных тромбоэмболии, но и таких малых проявлений, как тромбирование вен после инъекций, появление асимметричного отека конечностей к вечеру или после нескольких часов пребывания в сидячем положении, ощущение «отсиживания» всегда в одной и той же ноге, тромбозы при беременности, после хирургических вмешательств и травм, а также вследствие приема гормональных противозачаточных препаратов.

Диагноз становится более вероятным при выявлении резкого ослабления антикоагулянтного действия гепарина, хотя устойчивость к гепарину может быть обусловлена и другими причинами.

Основным методом патогенетической терапии и профилактики тромбоэмболии при тромбофилии является замещение AT III.

Если больной уже получал интенсивную гепаринотерапию, неэффективную из-за дефицита AT III, то его введение с плазмой может сразу же вызвать глубокую гипокоагуляцию и даже геморрагические осложнения. Чтобы избежать такой «передозировки», гемопрепараты, содержащие AT III, вводят не ранее чем через 2-3 ч после последнего введения гепарина.

В дальнейшем комбинированная терапия лиофилизированной плазмой и гепарином остается под контролем общих коагуляционных тестов - активированного парциального тромбопластинового времени или редуцированной аутокоагулограммы. Терапевтический эффект обычно достигается тогда, когда время коагуляции удлиняется в этих тестах в 2-3 раза и поддерживается на этом уровне на всем протяжении лечения.

Дозы плазмы зависят от клинической ситуации и дефицита AT III. При массивных тромбозах магистральных сосудов и опасных для жизни эмболических осложнениях в первые сутки вводят в 2-3 приема 800-1200 мл плазмы, а затем - ежедневно по 400 мл. При менее выраженных тромбозах в первые дни ежедневно вводят по 400 мл свежезамороженной плазмы, а затем делают поддерживающие трансфузии один раз в 2–4 дня.

При более легкой тромбофилии выраженный терапевтический эффект достигается даже небольшими дозами лиофилизированной плазмы (по 200 мл через 1–2 дня) в сочетании с подкожным введением в переднюю брюшную стенку малых доз гепарина (по 5000 ЕД 3-4 раза в сутки). Такую терапию важно начинать как можно раньше - при первых, даже самых незначительных, обострениях тромботического процесса, что обрывает его дальнейшее прогрессирование.

При отсутствии лиофилизированной плазмы возможна заместительная терапия сухой донорской плазмой, хотя она менее надежна и требует больших доз препаратов.

Также существуют сухие концентрированные препараты AT III или комплекса AT III. Они дозируются в единицах активности или коцентрационных единицах (К/ЕД -количество AT III, которое содержится в 1 л стандартной донорской плазмы).

Такие препараты перед употреблением растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия и вводят внутривенно.

При тяжелой тромбоэмболии, в частности легочной артерии, к базисной заместительной и антикоагулянтной терапии добавляют препараты фибринолитического действия -стрептокиназу или урокиназу внутривенно в дозах, зависящих от тяжести процесса.

Особенно эффективно проведение этих препаратов с помощью сосудистого катетера к месту закупорки сосуда и одновременное механическое разрушение катетером эмбола в легочном стволе, что способствует быстрейшему восстановлению сосуда.

С профилактической целью при тромбофилии производят переливания плазмы (по 200-300 мл через день) в сочетании с подкожным введением малых доз гепарина (по 5000 ЕД дважды в сутки) до и после хирургических вмешательств, в послеродовом периоде, после травм и в других тромбогенных ситуациях.

Применение гепарина без плазмы малоэффективно и может усугубить дефицит AT III.

В комплексной терапии и профилактике применяют также некоторые дезагреганты и препараты сосудистого действия, чаще - дипиридамол, папаверин и трентал.

Они показаны при выявлении у больного повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловую кислоту при первичном дефиците AT III не следует применять, поскольку даже в малых дозах и при прерывистом введении она подавляет синтез не только тромбоксана, но и простациклина, снижая тем самым устойчивость эндотелия сосудов.

Вторичный (симптоматический) дефицит антитромбина III

Глубокая депрессия уровня AT III в плазме, создающая или усугубляющая тромбогенную опасность, чаще связана с интенсивным расходом (потреблением) этого антикоагулянта для инактивации факторов свертывания крови. Данное снижение обычно развивается у лиц с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Такое нарушение способствует прогрессированию внутрисосудистого свертывания крови и развитию выраженной устойчивости к гепарину, что имеет самые неблагоприятные последствия и должно учитываться при комплексной терапии ДВС-синдрома.