Нейрональный цероид-липофусциноз

Липофусцин - мелкий гранулярный золотисто-коричневый пигмент, образованный из фосфолипидов и белков. Состоит из : липиды 20-50% (на 75% - фосфолипиды) белки 30-60%, 9-20% негидролизуемые вещества, а также фрагменты мембран

Липофусцин накапливается в организме животных и человека в норме, по мере их роста и старения. В зависимости от возраста, условий образования и места локализации различается по гистохимическим и ультраструктурным характеристикам, спектрам флуоресценции и поглощения, растворимости в органических растворителях. В цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл из-за недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл.

Цероид - липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов. Содержит нерастворимые в спирте ремнанты окисленных ЛПНП , который способен выдерживать лизосомальный гидролиз в макрофагах.

Механизм образования цероида можно придставить следующим образом: после эндоцитоза липидов с образованием липофагосом, происходит их частичное переваривание во вторичных лизосомах с образованием третичных лизосом, или телолизососм, содержащив вещество, называемое цероидом.

Первоначально, классификация NCL основывается на возрасте манифестации заболевания, а также на симтоматике заболевания. Насчитывала 4 типа заболевания:

• Тип I – ранняя детская форма.
• Тип II – поздняя детская форма. Болезнь Бильшовского - Янского.
• Тип III – юношеская форма. Болезнь Баттена - Шпильмейера - Фогта.
• Тип IV – поздняя форма. Болезнь Куфса.

К настоящему моменту классификация дополнена данными генетических исследований и приняла следующий вид:

Данная таблица отражает основные классификационные позиции, на данный момент различают 10 типов NCL, для каждого из которых картированы гены, мутации в которых приводят данному заболеванию. Также отмечен тип наследования, и номер по MIM. Далее следует характеристика отдельных типов NCL.  

NCL 1,болезнь Сантавуори-Халтиа, инфантильный липофусциноз. Заболевание связано с мутацией гена 1р32, ответственного за синтез пальмитоил-протеин тироэстеразу-1, которая удаляет ацильные группы цистеина на липопротеидах ЭПС, в нейронах визуализируется осмиофильные гранулы.

Различают следующие формы заболевания:

• классическая инфантильная

1968г. – Herbert et al. описал прогрессирующую энцефалопатию у ребёнка из финской семьи.

1973г. – Santavuori et Haltia описали основные клинические и морфологические особенности данной формы (микроцефалия, гипотония, гипервозбудимость, когнитивные расстройства, зрительная недостаточность, атаксия, экстрапирамидные нарушения, спастичность, миоклонус, потеря светового зрения, потеря моторных и социальных навыков к 2 годам, смерть к 6-13 годам).

• поздняя инфантильная

1979г. – Becker в Германии описал ребёнка, у которого зрительные и ментальные расстройства начались к 3 годам, с предшествующими миоклоническими приступами. (снижение когнитивных функций, клинически напоминает NCL2, смерть к 10-13 годам).

• ювенильная

1995 г. – описание принадлежит Philippart et al. и Hofman and Taschner. (потеря зрения и способности к приобретению новых навыков к 5-7 годам, клинически схожа с NCL3, нос поздним началом эпилептических приступов и более ранними моторными нарушениями).

• взрослая форма

2001 г. – Van Diggelen сообщает о 2 сёстрах, с началом NCL1 во взрослом возрасте и установленными мутациями гена РРТ1.

2007 г. – Ramadan et al. был описан случай NCL1 у 24-летней женщины. (манифестирует к 30 годам, психические нарушения с прогрессирующей когнитивной дисфункцией, атаксия, паркинсонизм, атрофия зрительного нерва, пациенты с данной формой заболевания доживают до 50 лет). Каждая из них характеризуется определёнными фенотипическими особенностями.
В целом клинические признаки данного типа отражены в таблице.

NCL 2, болезнь Jansky-Bielschowsky, поздний инфантильный NCL. Мутация гена 11р15.5, ответственного за синтез лизосомльного фермента трипептидил пептидазу 1, отщепляющую трипептиды с N-полипептидного конца. Наиболее выражена экспрессия данного гена в следующих тканях.

Различают следующие формы:

• поздняя инфантильная форма.

1926г. – Hassin принадлежат первые данные о данной форме заболевания.

1957 г. - Seitelberger et al. определяют в литературе 28 случаев. (манифестирует в возрасте 2-4 лет, эпилептические приступы, снижение когнитивных функций, атаксия, миоклонус, экстрапирамидные расстройства, полная потеря зрения к 4-6 годам, смерть во второй декаде жизни или раньше)

• ювенильная форма

1977г. – данная форма была впервые выделена Andermann et al. , ему же принадлежит описание 17 случает заболевания ( манифестация в 6-8 лет, прогрессирующее снижение когнитивной функции, судороги, атаксия, моторные нарушения, различные нарушения зрения, некоторые пациенты доживают до 40 лет). Синопсис заболевания.

NCL 3, болезнь Баттена,болезньВогта-Шпильмейера, болезнь Шпильмейера-Шагрена.

Мутация гена 16р12.1, кодирующего белок, состоящий из 438 аминокислот, и являющийся частью митохондриальной мембраны. Наиболее частым видом мутации данного гена является 1.02-kb делеция.

Различают

• ювенильную форму

1904 г. – Баттен впервыеописал пациентов с данным заболеванием. (прогрессирующее снижение зрение с 4-7 лет, приводящее к полной потере зрения к 10 годам, дизартрия, снижение когнитивных функций, эпилептические приступы, псиические нарушения в виде нарушения социальной адаптации и идентификации, снижение внимания, повышенная агрессия, паркинсонзм, миоклонус, расстройства сна, нарушения пирамидной системы, можечковые нарушения, экстрапирамидные нарушения)

• вялотекущая форму

1995г. – Международное объединение по болезни Баттена сообщает об обнаружениипоциентов с замедленной манифетацией симптомов, характерных для данного заболевания. (характеризуется потерей зрения до 40 лет, симптоматика сходна с ювенильной формой, однако проявляется в более позднем возрасте). Клинический синопсис.

NCL 4a, болезнь Куфса, NCL взрослых.

Мутация гена CNL4, ещё не картирован. Манифестирует данный тип, как правило, в возрасте 30 лет, однако имеются данные, согласно которым возможна манифестация и в возрасте 11 лет. 1925г. – Куфс впервые описал случай возрослого NCL,с проявлением заболевания в 26 лет и смертью пациента в 34 года.

Выделяют два типа данного заболевания:

• тип А (прогрессирующие миоклонические эпилептические приступы, деменция, атаксия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства), и
• тип В ( деменция, моторные нарушения, атаксия, манифестация возможна и после 50 лет). Клинический синопсис.

NCL 5, поздний инфантильный, финский вариант.

Мутация гена 13q21.1-q32,кодирующего трансмембраннй белок, состоящий из 407 аминокислот.

Первое описание болезни и дано Сантавуори в 1982 г. Он сообщил о 18 финских семьях, в которых имелись больные NCL. Манифестация в возрасте 4-7 лет, течение напоминает NCL2, но более медленное, смерть наступает во второй-третьей декаде жизни.

Клинический синопсис.

NCL 6, вариабельный,поздний инфантильный, чешский или индийский вариант.

Мутация гена 15q21-q23, кодирущего мембранный белок, состоящий из 311 аминокислот. 1997 г. – Sharp et al. Описывают 2 семьи с заболеванием, гистологически сходным с CNL2. Проявление симптомов как правило начинается от 18 месяцев до 8 лет в виде снижения или потери зрения, судорог, потеря моторных навыков к 4-10 годам, смерть во второй-третьей декаде жизни, клинически сходен с NCL2.
Клинический Синопсис.

NCL 7. Заболевание вызвано мутацией в гене 4q28.1-q28.2, кодирующем предположительный лизосомальный мембранный переносчик.

1999 г. – Wheller et al. Описывает пациентов с т.н. турецким вариантом CNL.

2005 г. – Ranta изучает 7 турецких семей с данным заболеванием. Характеризуется атрофией зрительного нерва, атаксией, миоклоническими судорогами, церебральной и мозжечковой атрофией, расстройствами сна.
Синопсис.

NCL 8, поздний инфантильный вариант, турецкий.

Мутация гена 8pter-p22, кодирует трансмембранный протеин, состоящий из 286 аминокислот, локализонный на ЭПР. 1999 г. – Wheeller сообщает об обнаружении 6 пациентов с известным для NCL фенотипом, но не установленным локусом мутации.

Для NCL8 определено 5 различных мутаций, но мисценс-мутация (R24G), приводит к прогрессирующей эпилепсии с задержкой умственного развития (PERM).

Соответственно различают:

• турецкий вариант позднего инфантильного NCL (проявляется в 3-7 лет, прогрессирующая потеря зрения, судороги, интеллектуальные нарушения, дизартрия, миоклонус, атаксия)
• «норвежская» эпилепсия (эпилептические приступы в 5-10 лет, медленное прогрессирующее снижение умственного развития, возможно снижение зрения, некоторые пациенты доживают до 60 лет).

NCL 9.

Данный тип описан в 2004 году Schulz на 2 сёстрах из Сербии и братьях из Германии. У сёстёр отмечалось снижение зрения, прогрессирующая атаксия и судороги в 4 года. К 10 годам бола утеряна способность к самостоятельной ходьбе. Сходная симтоматика наблюдалась и у 2-х братьев. Снижение когнитивных функций началось с 6 лет, атаксия и регидность отмечались с 9 лет. Младший из братьев умер в 15 лет от пневмонии,а старший, страдавший впоследствии дисфагией и галлюцинациями, скончался в возрасте 19 лет. Предположительно, ген ,мутация которого вызывает заболевание, кодирует белок, участвующий в регуляции активности дигидроцерамид синтетазы.

Синопсис.

NCL 10. Врождённый, катепсин-D-дефицитный.

Мутация гена 11p15.5, кодирующий катепсин D. Первые упоминания относятся к 1941 г. Norman и Wood, а также к 1954 г. Brown.

Данная форма описана в 2006 году Steinfeld в группе из 25 детей с не идентифицированным CNL-подобным заболеванием. Характеризуется следующими признаками: микроцефалия, прогрессирующая потеря зрения, эпилептические приступы, эпилептический статус, атаксия, спастичность, регидность, церебральная атрофия.

Визуальные методы.

МРТ:

• СNL1 – слабая церебральная атрофия, прогрессирующая после 4 лет, снижение T2-сигнала в области таламуса, прогрессирующее снижение контурируемости белого вещества на T2, атрофии мозжечка с 3 лет, истончение поясной извилины.
• СLN2 – прогрессирующая, особенно субтенториальная, атрофия мозга.
• CLN3 – церебральная атрофия, обычно после 15 лет.
• CNL6 – распространённая церебральная и мозжечковая атрофия.

ПЭТ:

• CNL2 – генерализованный гипометаболизм.
• CLN3 – гипометаболизм, раньше в области шпорной борозды.

МРС:

• CNL1 – почти полна потеря N-ацетиласпартата, редукция креатин- и холин-содержащих соединений, возрастание миоинозитола, возрастание содержания лактата в сером и белом веществе.

Другие методы.

ЭЭГ:

• CNL1 – потеря аттенуации при открывании глаз, сглаживание «веретён сна».
• CNL2 – затылочные спайки 1-2 Hz со световым раздражителем.
• NCL3 – спайки и медленно-волновые комплексы.

ЭлектроРетиноГрамма:

• CNL1(инфантильная форма) – невозможно записать с 3 лет.
• CNL1 (ювенильнаяформа) – невозможно записать.
• CNL2 - невозможно интерпритировать, в дальнейшем исчезает.
• CNL3 – ранные аномалии при регистрации.

Зрительные вызванные потенциалы:

• CNL1 – невозможно записать с 4лет.
• CNL2 – отмечаются аномалии, но интенсивность сигнала снижается на финальных стадиях.
• CNL3 – ранние аномалии при регистрации.

Соматосенсорные вызванные потенциалы:

• прогрессерующая аттенуация при всех формах CNL.

Лабораторные методы.

Уровень ферментов:

уровень PPT1 может быть определён в лейкоцитах, культуре фибробластов. PPT1 лимфобласттов <0.2 pmoles/min/mg (норма 1-3). TTP1 может быть измерена в лейкоцитах, культуре фибробластов, приблизительная активность 17,000 micromoles of aminoacids producted per hour per mg of protein. При LICNL активность ниже 4% от нормы.

Для диагностики также применяется ДНК тестирование с определение мутантного гена.

Гистологическое исследование.

• CNL1 – пости полное исчезновение кортикальных нейронов.
• CNL3 – вакуолизированные лимфоциты, селективный некроз клеток-сателлитов 2 и 3 слоя коры, и потеря пирамидных клеток 5 слоя.
• CNL5 – дегенерация нейронов неокортекса и мозжечка, дегенерация 3 и 5 слоёв коры, могоядерные нейроны в 3 слое коры, экстенсивный глиоз, почти полная потеря клеток Пуркинье с глиозом.
• CNL6 – потеря нейронов 5 слоя, снижение количества клеток Пуркинье, отсутствие SCMAS в печени, надпочечниках и поджелудочной железе.
• CNL8 – дегенерация клеток 5 слоя и нейронов гиппокампа, снижение SCMAS в клетках Пуркинье, чёрной субстанции,не обнаруживается аксональных утолщений и этопии серого вещества.

Дифференциальная диагностика.

• Абсансная эпилепсия.
• Комплексные парциальные судороги.
• Допамин-чувствительная дистония.
• Epilepsia Partialis Continua
• Атаксия Фридрейха.
• Болезнь Халлевордена-Шпатца.
• Болезнь Гантингтона.
• Ганглиозидоз.
• Гиперорнитинемия.
• Retinitis pigmentosa.
• Синдром Ретта.

На данный момент специфической патогенетической терапии не разработано. Лечение симптоматическое (антиконвульсанты), примение антиоксидантов безрезультатно, проводились попытки пересадки костного мозга – данная методика не оказалась действенной.

Невролог

Генетик