Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер)

Мукополисахаридоз I H (cиндром Гурлера) обусловлен отсутствием фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Патоморфологическая картина: наблюдается утолщение костей черепа и уменьшение массы головного мозга; нервные клетки изменены так же, как при болезни Тея - Сакса, но с меньшей распространенностью процесса; менее выражены демиелинизация и глиоз белого вещества; видны обильные отложения кислых мукополисахаридов в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и ретикулярных клетках селезенки; нарушен рост костей; обнаруживается фиброз миокарда, стенок сосудов, оболочек мозга.

Заболевание клинически проявляется уже в первые годы жизни, но степень прогрессирования его весьма различна. Некоторые характерные внешние признаки, особенно своеобразные черты лица, имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни, хотя имеется существенная индивидуализация.

В развернутой стадии заболевания внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует, рост больных резко уменьшен, волосы на голове густые и жесткие, язык увеличен, зубы мелкие, с младенческого возраста наблюдается припухлость альвеол. Характерно строение лица: запавшая переносица, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы и язык, низко посаженные уши. Грудная клетка укорочена. Довольно часто отмечается кифоз в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах позвоночника (искривление "вперед" без скручивания). Ограничена подвижность в суставах ("тугоподвижность"), особенно в плечевом, коленном (ребенок начинает ходить гораздо позже сверстников и на полусогнутых в коленях ногах) и суставах пальцев (к 2-м годам пальцы могут практически прекратить сгибаться), позднее развиваются выраженные контрактуры. Живот большой, резко увеличены печень и селезенка, края их довольно плотные (результаты УЗИ органов брюшной полости). Часто имеются пупочная и паховая грыжи. Больные страдают хроническими ринитами со слизистым отделяемым (из-за изменения состава слизистой), склонны к всевозможным лор-инфекциям, у них шумное дыхание (похрапывание), одышка, возможны остановки дыхания во сне. Рентгенологически выявляются дисплозии, помимо кифоза, генерализованный остеопороз костей, «рыбьи позвонки», в поздних стадиях — периостальные наложения и изменения метафизов. На рентгенограммах черепа выявляются раннее окостенение затылочно-теменного шва, уплотнение костей, расхождение швов, деформация турецкого седла, изменения формы. На ЭЭГ - диффузные изменения. Формирование ядер окостенения не нарушено.

В неврологическом статусе отмечаются диффузная мышечная гипотония (снижение тонуса мышц), повышение сухожильных рефлексов, нарушение координации - как следствие общая двигательная заторможенность. Наблюдается снижение интеллекта и ослабление слуха. Одно из самых постоянных неврологических нарушений - гипертензионно-гидроцефальный синдром. Возможно, генез его связан с изменением костной структуры черепа, повышенной гидрофильностью мозговой ткани, набуханием эпендимы в ликворных путях [Калинина Л. В., Гусев Е. И., 1981]. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Однако прогредиентный характер процесса клинически заметен только в поздних стадиях заболевания. В первые годы жизни отмечается, как правило, общее отставание в психическом развитии с положительной эволютивной динамикой. Очевидно, процесс эволюции психики «перекрывает» деструктивные явления в мозге, и последние проявляются лишь торможением в психическом развитии ребенка.

На основании клинико-психопатологических критериев ребенку 3-5 лет в тех случаях, когда нозологически заболевание не диагностируется, ставят, как правило, диагноз «олигофрения». В дальнейшем, при нарастании процесса, происходят потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций одновременно с нарастанием тяжелейших соматических нарушений.

Офтальмологические симптомы. При первом типе мукополисахаридоза изменения глаз обнаруживаются уже в первые месяцы жизни. Изменения характеризуются гипертелоризмом, густыми ресницами, латеральным проптозом, эпикантусом, пастозными веками (особенно нижними, имеющими вид валика). Конъюнктива век и глазного яблока цианотична, отечна, особенно по ходу кровеносных сосудов на 3 и 9 часах у лимба. Сосуды лимбальной зоны расширены и прорастают в прозрачные отделы роговицы. Кровоток в них резко замедлен, капилляры имеют вид крючков, местами наблюдается полный стаз. Поражение глаз при синдроме Гурлера предшествует появлению костных изменений и приводит к неправильному диагнозу врожденной глаукомы. Мукополисахариды откладываются в виде зернистой массы в клетках сетчатки, склеры, роговицы, в основном веществе конъюнктивы. Самыми ранними симптомами являются: макрокорнеа (до 13 мм) без изменений лимба, расширение калибра сосудов конъюнктивы, утолщение и помутнение глубоких слоев роговицы, более интенсивные у лимба в зоне глазной щели. В некоторых случаях в радужке наблюдаются новообразованные сосуды на 3 и 9 часах. Нередко выявляется застойный диск зрительного нерва. У всех больных – увеличение размеров глазных яблок на 2,0–2,5 мм по сравнению с возрастной нормой. Крайне редко имеется повышение внутриглазного давления.

Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются изменения:

• клапанов сердца,
• миокарда,
• эндокарда,
• крупных артерий в том числе коронарных сосудов.

Отложение гликозоаминогликанов в строме клапанов обуславливает развитие клапанной дисфункции. Клапаны в левой половине сердца повреждаются в большей степени, чем правосторонние. Наиболее характерно развитие митральной недостаточности и реже – аортальной. При патоморфологическом исследовании отмечается узловое утолщение створок, хорды также утолщены, укорочены, отмечается кальцификация в области левого фиброзного колца. При световой микроскопии обнаруживаются большие овальные или округлые соодинительнотканные клетки (клетки Гурлера) с множеством вакуолей, в которых отложены мукополисахариды, коллагоновые волокна фрагментированы, отмечается повышенное разрастание соединительной ткани. Запирательная функция клапанов, не смотря на отложение в них мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В этих случаях поражение клапанных структур выявляется при эхокардиографическом исследовании лиц с характерным фенотипом заболевания. Затем, когда развивается несостоятельность клапана, появляется характерный систолический шум митральной регургитации, реже отмечается диастолический шум аортальной недостаточности. Ограничение подвижности створок митрального клапана вследствии укорочения хорд и фиброзирования кольца могут обусловить симптоматику стенозирования левого атриовентрикулярного клапана. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируется. В диагностике клапанных поражений ведущее значение имеет эхокардиография. Определяется утолщение створок преимущественно митрального клапана, варьирующее от легкого до выраженного, дилатация левого предсердия, симметричное увеличение толщины перегородки и задней стенки левого желудочка. Клинически увеличение размеров сердца при мукополисахаридозе IH связано с распространенным поражением миокарда или с формированием клапанного порока сердца. При отсутствии выраженной клапанной дисфункции и гипертензии кардиомегалия обусловлена необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Усугубляет прогрессирование сердечной недостаточности фиброзирование эндокарда. На ЭКГ определяются прианаки гипертрофии миокарда левого желудочка, неспецифические изменения процесса реполяризации, удлинение интервалов Р-R и Q-T. В ряде случаев вольтаж желудочкового QRS комплекса может быть снижен из-за инфильтрации миокарда мукополисахаридными комплексами. В таких случаях эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию миокарда. При рентгенологическом исследовании обнаруживается обычно кардиомегалия, иногда кальцификация кольца митрального клапана. Морфологически в эндокарде и миокарде определяется разрастание соединительно-тканных элементов, отложение мукополисахаридных комплексов. Реже при мукополисахаридозе IH типа происходит поражение крупных артериальных сосудов с развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия может носить вторичный характер из-за фибротического поражения почечных артерий. D.B.Taylor c соавт. отметили развитие коарктации абдоминальной аорты с развитием тяжелой артериальной гипертензии. Поражение коронарных сосудов приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности. Сообщены случаи развития инфаркта миокарда. На ЭКГ регистрируются признаки ишемии миокарда, патологический зубец Q. Морфологически стенки крупных веночных артерий утолщены, их просвет сужен.

Летальный исход наступает в возрасте до 10 лет при картине очень тяжелой физической и психической деградации.

При лабораторном исследовании находят резкое повышение дерматан- и гепарансульфатов, а также хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата в моче; в культуре фибробластов кожи можно обнаружить избыток дерматансульфата.

• Заменительная терапия.
• Трансплантация стволовых клеток.
• Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома.

Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.

Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.

Генетик

Педиатр