Острый лимфобластный лейкоз

Клиническое начало болезни может совпадать с алейкемической и лейкемической фазой. Нередко появляются неспецифические изменения в крови, связанные с нарушением структуры костного мозга: единичные эритрокариоциты, миелоциты, промиелоциты – признаки миелемии. Пункция костного мозга, выявляющая бластные клетки в большом проценте, разрешает все диагностические трудности.

Морфология бластных клеток имеет некоторые особенности: ядро с нежной сетью хроматина, как у всех бластов, обычно круглое, имеет 1-2 крупные нуклеолы во многих ядрах, цитоплазма зернистости не содержит. Как и при всех острых лейкозах, форма ядра в процессе болезни меняется: оно становится неправильным, его размеры растут; также увеличивается и ободок цитоплазмы.

Изучение Т– и В-маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Имеются по крайней мере 3 формы этого лейкоза, выявляемые по антигенным маркерам: острый лимфобластный лейкоз с бластными клетками, имеющими маркеры В-лимфоцитов, маркеры Т-лимфоцитов и не имеющими маркеров Т– или В-лимфоцитов.

К В-форме острого лимфобластного лейкоза относятся лейкемизирующиеся стадии лимфосарком, лимфосаркомы Беркитта, очень редкие бластные кризы хронического лимфолейкоза. Лейкозным клеткам при этой форме свойственна высокая плотность IgM на их поверхности.

Клинически более четко изучены особенности Т-формы острого лимфобластного лейкоза. Вышеописанная форма наиболее часто выявляется у детей старшей возрастной группы, при этом средний возраст больных составляет 10 лет. Согласно большинству данных средняя продолжительность жизни больных с этой формой острого лейкоза составляет менее 24 месяцев, обострение в половине случаев начинается с экстрамедуллярного роста - чаще с поражения нервной системы.

Бластные клетки по своей антигенной структуре скорее напоминают тимоциты и претимоциты, чем периферические Т-клетки. Также данные клетки сохраняют некоторые функциональные свойства супрессоров. Цитохимической особенностью Т-бластов является высокая активность кислой фосфатазы, ее локализованность в цитоплазме.

Общая характеристика острого лимфобластного лейкоза относится преимущественно к его ни Т-, ни В-форме, включающей около 70% случаев.

По антигенным и энзиматическим особенностям представляющие ни Т– ни В-форму клетки лишены детерминант периферических Т- и В-лимфоцитов. Однако такие клетки имеют черты предшественников тимоцитов: реагируют с антисывороткой к тимусным антигенам, с некоторыми антисыворотками хронического лимфолейкоза, содержат много дезоксинуклеотидилтрансферазы. Следующей особенностью данных клеток является то, что они имеют много Ia-антигена, свойственного В-клеткам.

В остром лимфобластном лейкозе, кроме 3 основных выделенных по антигенным маркерам лимфоцитов форм (Т-острый лимфобластный лейкоз, В-острый лимфобластный лейкоз и ни Т– ни В-острый лимфобластный лейкоз), определено еще несколько.

Новые формы в основном отделились от ни Т– ни В-формы. Так, выделена пре-В-форма острого лимфобластного лейкоза: представляющие его бласты относятся к ранним клеткам - предшественницам В-лимфоцитов, так как они содержат цитоплазматический иммуноглобулин - тяжелую цепь IgM - и не имеют иммуноглобулинов на поверхности. Вышеописанная форма острого, по существу, В-клеточного лейкоза отличается значительно более благоприятным течением чем В-форма.

От ни Т– ни В-формы отделился лейкоз, представленный лимфобластами с теми же антигенными маркерами, но содержащими Ph'-хромосому. Эта форма острого лимфобластного лейкоза встречается у детей старшего возраста – после 10 лет; она течет неблагоприятно, давая короткое улучшение.

В небольшом проценте случаев встречается острый лимфобластный лейкоз, бласты которого относятся по иммунологической характеристике к пре-Т-лимфоцитам, к клеткам-предшественницам Т-лимфоцитов. В отличие от пре-В-формы острого лимфобластного лейкоза пре-Т, как и другие Т-клеточные острые лейкозы, относится к неблагоприятным по течению формам.

Т-клеточные формы острого лимфобластного лейкоза могут сопровождаться высокой эозинофилией. В крови при этом бывает лейкоцитоз, эозинофилия достигает 80-90%, а бластные клетки могут отсутствовать. Высокая эозинофилия требует пункции костного мозга, при которой в случае лейкоза находят высокий процент бластных клеток. В ремиссии эозинофилия исчезает и появляется вновь, иногда как первый признак рецидива.

У детей увеличение подчелюстных лимфатических узлов встречается часто из-за хронического тонзиллита, а увеличение селезенки - обычная реакция на инфекцию. Лейкозная инфильтрация лимфатических узлов придает им плотность (узлы обычно безболезненны), чаще увеличиваются надключичные лимфатические узлы, а не подчелюстные, как при тонзиллите. В сомнительных случаях всегда показана пункция органа: особенно это касается селезенки, так как в ней может быть местный рецидив с почти сплошным содержанием бластов в пунктате. Своевременная диагностика острого лимфобластного лейкоза как «быстрого» лейкоза имеет важнейшее значение не только из-за стремительности самого процесса, но и из-за заноса патологических клеток в мозговые оболочки.

По клинической картине, способности оставлять сохранными нормальные ростки кроветворения, частоте первой ремиссии острый лимфобластный лейкоз у взрослых похож на детский вариант.

Селезенка и лимфатические узлы при остром лимфобластном лейкозе увеличиваются большей частью одновременно с процессом в костном мозге. В отличие от острого миелобластного лейкоза это увеличение при данном лейкозе не есть новый этап прогрессии. Лейкемические клетки, инфильтрирующие лимфатические узлы и селезенку, оказываются, как правило, чувствительными к тем же цитостатическим препаратам, что и клетки в костном мозге.

Как правило, улучшение достигается применением комплекса цитостатических средств. Дальнейшее непрерывное лечение цитостатическими препаратами удерживает улучшение месяцы или годы. Однако у взрослых часто возникают обострения болезни. Обострение может быть либо только местным: появление нейролейкемии, инфильтрации нервных корешков или инфильтрации яичка, лейкемического эписклерита (воспаление наружной оболочки глазного яблока), либо костномозговым. Местное обострение определяется при спинномозговой пункции, либо у больных появляются боли, обусловленные инфильтрацией корешков. Костномозговое обострение может не сопровождаться выходом бластных клеток в кровь, поэтому грудную пункцию врач проводит регулярно: ежемесячно в первый год улучшения, а затем – 1 раз в 3 месяца. Кроме того, грудную пункцию делают при появлении бластов в крови и цитопении, не зависящей от цитостатиков.

Безусловным показанием к исследованию костного мозга должны быть явные клинические признаки обострения: увеличение лимфатических узлов, появление болей в костях, корешковый синдром, субфебрилитет, просто немотивированное ухудшение общего состояния. Признаки заболевания в период обострения острого лимфобластного лейкоза сильнее, чем при его первом приступе. Каждое последующее обострение развивается более злокачественно, чем предыдущие, и имеет худший прогноз.

Метастазирование процесса в яички и мозговые оболочки, наиболее частое при остром лимфобластном лейкозе детей, представляет собой новый этап опухолевой прогрессии.

Проводится немедленное лечение цитостатическими препаратами и только по специальным программам.

Целью лечения острых лейкозов является достижение и максимальное продление улучшения или выздоровление.

Острые лимфобластный и недифференцируемый лейкозы у детей. Лечение проводится по программам (разработанным различными авторами), которые позволяют более чем у 50% детей сохранять улучшение дольше 5 лет.

Улучшение достигается за 4-6 недель с помощью одной из 3 схем, следует отметить, что данные схемы были внедрены еще в 1980-1990 гг. и до сих пор не потеряли свою актуальность.

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день (в схемах, рассчитанных на 4-6 недель, преднизолон отменяют в течение 6-8 дней).

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, рубомицин по 60 мг/м2 2 дня подряд на 2-й неделе терапии (на 10-й и 11-й дни курса).

Винкристин по 1,4 мг/м2 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м2 в день, L-аспарагиназа в течение 10 дней по 100 ЕД/кг в день внутривенно после 4-6 недель применения винкристина и преднизолона (если нет полного эффекта).

При неэффективности лечения по схеме 1 в течение 4-6 недель (у лиц моложе 10 лет) назначают лечение по схеме 2 или 3.

При отсутствии эффекта от лечения по схемам врач назначает комбинации с онковином или с винбластином.

Сразу после установления диагноза проводят спинномозговую пункцию с введением в спинномозговой канал метотрексата в дозе 12,5 мг/м2; во время улучшения и курса, закрепляющего улучшение, регулярно 1 раз в 2 недели повторяют спинномозговые пункции с введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м2. В случае обнаружения любого числа бластных клеток в спинномозговой жидкости начинают лечение нейролейкемии, профилактическое облучение головы отменяется.

Достижение улучшения обязательно подтверждается контрольной пункцией костного мозга; первую после диагностической пункцию костного мозга в период улучшения производят через 7 дней после начала лечения (уменьшение бластоза в этом пунктате на 50% от исходного и более означает хороший прогноз), затем через 4 недели от начала лечения.

Пролиферативная активность лейкозных клеток резко возрастает после периода улучшения, как и после любого цитостатического курса. В связи с этим непосредственно после достижения улучшения врач назначает поддерживающее лечение.

В комбинации в период поддерживания улучшения дозы цитостатических препаратов, исключая винкристин и преднизолон, уменьшают вдвое.

Развитие полиневрита (снижение сухожильных рефлексов, мышечного тонуса, онемение в пальцах рук и ног и в дальнейшем развитие пареза конечностей с атрофией мышц), обусловленное токсическим действием винкристина, требует снижения дозы этого препарата вдвое, а при выраженности или нарастании изменений - замены его винбластином (через несколько недель после отмены препарата полиневрит проходит). Лечение цитостатическими препаратами отменяется при уровне лейкоцитов ниже 1 Ч 103 (1000) в 1 мкл, язвенном стоматите, диарее, тяжелой рвоте, при высокой температуре, сохраняющейся более 2 дней.

Профилактику нейролейкемии при острых лимфобластном и недифференцируемом лейкозах у детей проводят при цитологически нормальном составе спинномозговой жидкости (бластных клеток нет, цитоз менее 10 в 1 мкл) с первой недели улучшения.

Первая схема профилактики: облучение головы в суммарной дозе 24 Гр и параллельно 5 введений метотрексата эндолюмбально. Профилактику можно проводить в основном амбулаторно.

Профилактика

Дозу 24 Гр на голову дают на 3 недели по 1,5 Гр за сеанс с двух латеральных полей.

Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой канал, во время облучения головы целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую - в один из первых дней недели

после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.

В период профилактики нейролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара, больные получают внутрь 6-меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 100 мг/м2 1 раз в неделю.

После окончания профилактики нейролейкемии делают пункцию костного мозга, и если признаков рецидива нет, то начинают поддерживающую терапию.

Вторым методом профилактики нейролейкемии является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3-4 дня, при плохой переносимости 1 раз в неделю.

Оба метода профилактики нейролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата.

Непрерывное поддерживающее лечение в период улучшения острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно, в течение 5 лет до полного улучшения. Начинают лечение сразу после достижения полного улучшения или после курсов, закрепляющих достигнутое улучшение.

Дети получают непрерывное лечение тремя препаратами по следующей схеме: 6-меркаптопурин внутрь ежедневно; метотрексат внутрь на 6-й день недели; циклофосфамид внутрь на 7-й день недели, в эти дни 6-меркаптопурин не отменяют.

Для «группы риска» в период непрерывного поддерживающего лечения тремя препаратами каждые 1,5-2 месяца проводится курс СО АР. Во время данного курса в течение недели после него поддерживающее лечение тремя препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающее лечение проводится полными дозами.

Условия проведения непрерывного лечения:

1)      анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов 1 раз в неделю;

2)      при снижении уровня лейкоцитов до 1 Ч 103 - 2 Ч 103 (1000-2000) в 1 мкл врач снижает дозу цитостатических препаратов вдвое, при последующем его повышении более 2,5 Ч 103 (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу;

3)      лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее;

4)      пункцию костного мозга в первый год улучшения производят 1 раз в месяц; на 2-5-м году улучшения - 1 раз в 3 месяца.

Лечение острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Т-клеточной природы. По программе американских педиатров-онкологов для устранения проявлений болезни при Т-лимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м2 в 1-й день лечения или между 2-м и 5-м днем (при уровне лейкоцитов более 5 Ч 104 (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола из-за высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза). С 3-4-го дня (или в 1-й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 недели, а также