Аутоиммунизация

Одним из основных направлений современной иммунологии является аутоиммунизация, т.е. процесс, обусловленный реакцией иммунной системы на тканевые антигены. Она проявляется синтезом антител и появлением сенсибилизированных клеток. До конца XIX- начала XX века в иммунологии общепринятой была теория Пауля Эрлиха, отрицавшая возможность реакции на антигены собственных тканей, так как считалось, что это может привести к гибели организма. В 1900 г. И.И.Мечников и его школа доказали возможность получения аутоцитотоксинов против почки и яичка. Этот факт дал начало развитию нового направления в иммунологии - учению о цитотоксинах, которое впоследствии успешно развивалось школой А.А.Богомольца. В дальнейшем появилось много сообщений о возможности реакций на собственные тканевые антигены. Это явление расценивалось как утрата иммунологической толерантности. Известно, что иммунная толерантность формируется на ранних стадиях дифференцировки клеток иммунной системы, при этом лимфоидные клетки, реагирующие на собственные антигены, погибают в волочковой железе путем апоптоза. По сути, в этом случае иммунная система выполняет функцию иммунного надзора. Считалось, что появление клеток, способных реагировать на "свои" антигены, может быть причиной заболеваний. Началось активное изучение аутоиммунных процессов при различных видах патологии. Многими авторами было установлено наличие противотканевых антител при заболеваниях сердца и почек, при патологии крови, щитовидной железы. Продукция аутоантител рассматривалась в большинстве случаев как иммунопатология. Появилось много терминов для ее определения (аутоиммунизация, аутосенсибилизация, аутоаллергия, иммунопатология, аутоагрессия и др.), под которым понималось развитие или выявление иммунных реакций на тканевые антигены. Эти реакции выявлялись разнообразными методами, направленными на обнаружение антител или сенсибилизированных клеток. Между тем, стало известно, что аутоантитела выявляются не только при патологии, но и при ряде физиологических состояний (беременность, старение, стрессовые ситуации), а также при физических нагрузках у практически здоровых лиц. В умеренных концентрациях аутоантитела постоянно циркулируют в крови здоровых людей.

Очень много работ было посвящено разработке методов выявления аутоиммунизации. Длительный период времени аутоиммунные процессы связывали только с наличием аутоантител. Однако известно, что ответ иммунной системы на антиген не может быть только односторонним - только гуморальным или только клеточным. Доказано, что наряду с образованием антител в ответ на наличие аутоантигена появляются и сенсибилизированные лимфоциты. При этом следует указать, что в патогенезе аутоиммунного процесса роль сенсибилизированных лимфоцитов более существенна, чем аутоантител. Цитотоксические лимфоциты могут осуществлять клеточные реакции, которые в зависимости от степени их выраженности вызывают повреждение тканей соответствующего органа. Цитопатогенное действие сенсибилизированных лимфоцитов установлено многими исследователями. Для определения интенсивности аутоиммунизации предложен набор лабораторных тестов, позволяющих обнаружить наличие в сыворотке крови различных противотканевых антител, а также выраженность сенсибилизации иммунокомпетентных клеток по отношению к тканевым антигенам. В связи с отсутствием стандартных антигенов очень ответственным делом является приготовление аутоантигенов, при этом особое значение имеет выбор ткани, обработка ее, определение антикомплементарных, комплементарных, гемолитических свойств. Для выявления циркулирующих в крови аутоантител используется ряд реакций, основанных либо на прямом их обнаружении (преципитинов, агглютининов), либо на их выявлении путем включения дополнительных (индикаторных) систем. Применяются реакции преципитации, пассивной гемагглютинации, связывания комплемента, потребления комплемента, поглощения антиглобулина, флуоресценции. Для выявления клеточной сенсибилизации используют: тест ингибиции миграции лейкоцитов (ИМЛ), реакцию бласттранформации лимфоцитов (РБТЛ) и др.

Помимо аутоантител к тканевым антигенам имеют место антитела к отдельным компонентам клеток, в частности к ядерным и мембранным структурам, отдельным белкам. Особое значение имеют антитела к ДНК. Установлено, что они обнаруживаются при системных аутоиммунных заболеваниях, в частности при системной красной волчанке. Для их выявления используются специальные тесты (метод иммунофлуоресценции, радиоиммунологический, ELISE, иммунодиффузии и др). Предложен ряд гипотез, объясняющих развитие аутоиммунизации. Они могут быть разделены на две группы.

Гипотезы первой группы исходят из того, что нормальная иммунная система реагирует на появление тканевых антигенов в результате:

• изменения антигенных свойств тканевых белков (денатурация белков при ожогах, отморожениях, некрозе тканей и др.);
• комплексации чужеродного антигена или гаптена с тканевым антигеном организма;
• образования промежуточных аутоантигенов между микробными (вирусными) и тканевыми антигенами;
• нарушения физиологической изоляции "забарьерных" антигенов некоторых тканей (мозг, хрусталик, яичко и др.).

В настоящее время стало известно, что эта изоляция не абсолютна. Гематологические "барьеры" во многих случаях преодолимы для Т-клеточных популяций, в том числе и для клеток, обладающих цитопатогенным влиянием;

• определенное влияние на способность к развитию аутоиммунизации оказывают некоторые бактерии, особенно суперантигены (стафилококк, микоплазма, ВИЧ).
  

Они связываются с ß-рецепторами многих клонов Т-лимфоцитов, а также могут усиливать уже существующий аутоиммунный процесс.

Многие вирусы (кори, краснухи, вирус Эпштейна-Барр и др.) также могут спровоцировать или усилить ранее начавшиеся аутоиммунные реакции. Их влияние может проявиться цитотоксическим действием на ткани, способствуя выделению внутриклеточных субстанций, которые становятся аутоантигенами. При этом возможна и поликлональная активация В-лимфоцитов, что характерно для вирусов Эпштейна-Барр, цитомегаловирусов и вируса простого герпеса. Доказана и экспрессия белков вирусов на мембранах клеток хозяина, что создает "чужеродность" собственных тканевых антигенов, на которые формируется ответ иммунной системы. Кроме того, выявлено перекрестное структурное сходство микробных и вирусных антигенов с некоторыми антигенами тканей хозяина (например, стрептококк и ткани почек, миокарда). Развитие иммунного ответа на инфекционные агенты может спровоцировать ответ на сходный тканевой антиген организма хозяина и привести к повреждению ткани. Все эти факторы являются "закономерной" реакцией иммунокомпетентных клеток на бактериальные и вирусные антигены. Вторая группа гипотез основана на том, что аутоиммунные процессы развиваются при изменении состояния иммунной системы в силу ряда причин:

1. при появлении "запретных" клонов в результате того, что в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация Т- и В-лимфоцитов, способных реагировать с соответствующими аутоантигенами, при воздействии определенных стимулов происходит их активация, что служит причиной срыва толерантности. В дальнейшем выяснилось, что на ранних стадиях дифференцировки Т- и В-лимфоцитов полного исчезновения клеток, способных реагировать с собственными антигенами, не происходит. Этот факт имеет очень большое значение для сохранения лимфоцитов, которые могут распознавать инфекционные антигены, имеющие сходство с тканевыми антигенами; таким путем сохраняется возможность защиты организма от инфекций, однако при воздействии определенных факторов создаются условия для развития аутоиммунных процессов и даже аутоиммунных осложнений заболеваний;
2. при нарушении иммунологической регуляции, которое проявляется:
   1. снижением супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет к их неспособности сохранять иммунную толерантность и активации синтеза каутоантител;
   2. нарушением цитокиновой регуляторной функции двух основных типов Т-хелперов (Тh1 и Тh2);
3. при появлении антиидиотипических (антииммуноглобулиновых) антител, вследствие чего происходит нарушение распознавания клеточными рецепторами антигенных свойств собственных антител. Клеточные рецепторы на Т- и В-лимфоцитах имеют соответствующие детерминанты (идиотип), обладающие свойствами антигенов, способных вызывать образование к ним аутоантител (антиидиотипических антител), которые могут как обусловить патологию, так и оказать регуляторное влияние;
4. в случае поликлональной активации В-лимфоцитов при длительном воздействии некоторых веществ (химических, биологических, факторов окружающей среды), в результате чего усиливается пролиферация В-клеток, главным образом к синтезу IgМ, и появляются аутоантитела, способные вызвать аутоиммунную патологию;
5. в случаях генетической предрасположенности, обусловленной как генами (Iг-гены) главного комплекса гистосовместимости (НLА), так и наличием в фенотипе человека некоторых DR-антигенов и связанных с ними аутоиммунных заболеваний:

DR-2 (рассеянный множественный склероз), DR-3 (системная красная волчанка), DR-4 (ревматоидный артрит), DR-5 (тиреоидит Хашимото).

Предрасположенность определяется также наличием рецепторов для вирусов, способствуя их проникновению в клетки человека, склонного к аутоиммунным заболеваниям.

До настоящего времени ни одна из существующих гипотез не является неопровержимо доказанной и не объясняет все варианты развития аутоиммунных реакций одним каким-либо механизмом. Все эти гипотезы свидетельствуют о том, что в норме образование аутоантител сдерживается механизмами, осуществляющими иммунологический надзор, при этом основная роль отводится Т-лимфоцитам.

В большинстве приведенных гипотез появление аутоиммунных реакций рассматривается как нарушение иммуногенеза. Однако аутоиммунизация - феномен, распространенный при многих видах патологии, и вряд ли следует рассматривать ее как поражение иммунной системы или врожденную слабость гомеостатических механизмов. Сложность формирования и многопричинность этих реакций позволяют учесть все возможные точки зрения на патогенез аутоиммунизации. Все эти гипотезы в определенной мере могут объяснить факт сохранения лимфоцитов, способных реагировать с собственными антигенами при воздействии некоторых обстоятельств и привести к формированию аутоиммунного процесса, от выраженности которого зависит его исход - защита или заболевание.

Появление в организме аутоантител оценивается неоднозначность. Одни авторы рассматривают этот феномен как физиологическую функцию иммунной системы, направленную на очистку организма от продуктов метаболизма и как реакцию на возрастные изменения антигенной структуры тканей, что может иметь место у практически здоровых лиц. В условиях патологии эти процессы несколько усиливаются, но нельзя отрицать участия аутоантител и в патогенезе ряда заболеваний. Большинством же исследователей наличие аутоантител и клеточной сенсибилизации интерпретируют как негативное явление - аутоагрессию. Однако против агрессивности аутоантител свидетельствуют некоторые факты: нарастание их титра при физиологических состояниях (старении, беременности и др.), а также у абсолютно здоровых лиц. В связи с этим была выдвинута концепция о защитном действии аутоантител. Высказывают предположение, что образование аутоантител - это защитно-приспособительная реакция, направленная на сохранение его антигенного постоянства путем элиминации иммунных комплексов, устранения тканевых антигенов, ставших в силу тех или иных причин чужеродными. Некоторые авторы аутоантителам не придают никакого значения, считая их "свидетелями" происходящих в организме патологических процессов. Такая противоречивость в оценке роли аутоантител может быть объяснена рядом обстоятельств: уровень циркулирующих в крови аутоантител не полностью отражает тяжесть патологического процесса при разных стадиях заболеваний; существуют различные методики выявления антител; нет единых критериев оценки степени аутоиммунизации. По нашему мнению, аутоиммунизация - это закономерная реакция, возникающая на изменение постоянства внутренней среды организма, проявление функционирования иммунной системы в условиях патологии. При этом следует учитывать как характер патологического процесса, при котором выявляются аутоантитела, его локализацию (глаз, мозг, сердце, почки, легкие, печень и др.), так и выраженность аутоиммунизации. Можно полагать, что умеренные ее проявления не окажут существенного негативного влияния на течение заболевания, но высокие показатели аутоиммунных реакций, их динамика должны быть учтены при оценке течения и исхода основной патологии. Циркулирующие антитела могут образовывать иммунные комплексы антиген-антитело, являющиеся серьезным патогенетическим фактором. Однако для их образования необходимы определенные условия: оптимальное соотношение количеств антигенов и антител; высокий уровень аутоантител и длительное сохранение аутоантигена. Трудно ответить на вопрос: почему аутоантитела либо фиксируются тканями, либо свободно циркулируют в крови? Можно предположить, что соединения антител и антигена не всегда стойкие, чем можно объяснить быстрое изменение их уровня в крови. Вероятно, это связано с определенными условиями патологического процесса.

Циркулирующие иммунные комплексы, включающие аутоантитела и тканевые антигены, могут фиксироваться клетками капиллярного русла в различных органах (легкие, почки, кожа, печень и др.). При этом происходит активация системы комплемента, скапливаются клеточные элементы, происходит выделение ими протеолитических ферментов, развивается воспаление и расплавление тканей. В то же время не исключено, что иммунные комплексы удаляются фагоцитирующими клетками и не оказывают патологического влияния.

Неясен также механизм действия аутоантител. Повреждение тканей при аутоиммунизации вызывают механизмы, сходные с теми, что защищают организм от чужеродных патогенов. Различие заключается в их интенсивности. Имеет значение и тот факт, что комплекс антиген-антитело включает активацию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-1), апоптическую гибель клеток.

Повреждающее действие аутоиммунизации происходит:

• по типу аллергических реакций немедленного типа с образованием биологически активных веществ, вызывающих повреждение клеток;
• как непосредственное цитотоксическое действие аутоантител на клетки с участием некоторых компонентов комплемента;
• действие комплекса антиген-антитело с активацией фагоцитоза, высвобождением активных протеолитических ферментов, повреждающих белки, либо действие на сосуды (по типу феномена Артюса) с нарушением трофики тканей.

Следует сказать, что аутоиммунизация может быть основой патогенеза аутоиммунных заболеваний и одним из факторов, сопровождающих многие патологические процессы, обусловленные инфекцией, травмой, нарушением трофики тканей, при которых имеют место повреждение их структуры, выделение тканевых антигенов и реакции на них со стороны иммунной системы (развитие сенсибилизации лимфоцитов, образование аутоантител). В.И.Иоффе выделяет 3 типа заболеваний, в патогенезе которых играет роль аутоиммунизация:

• истинные аутоиммунные заболевания, которые возникают при изоляции;
• состояния, возникающие при нарушениях функции систем иммуногенеза, при которых нормальные ткани воспринимаются как чужеродные;
• заболевания, развивающиеся в результате повреждения тканей вследствие воздействия аутоантигенов, которые появляются за счет повреждения или комплексации собственных белков с токсинами бактерий, вирусов или токсических агентов.

Аутоиммунизация - закономерно развивающийся иммунный ответ на тканевые антигены, имеющий защитное значение, однако в определенных условиях может осложнить течение основного заболевания либо быть одним из симптомов системной патологии.

Чернушенко Е.Ф. (институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев