Неблагоприятные реакции на введение лекарственных средств

Желаемое действие лекарственных средств связано с неизбежным риском того, что они могут вызвать и неблагоприятные эффекты. Заболеваемость и смертность, обусловленные такими последствиями, часто представляют собой диагностические проблемы, поскольку все лекарственные препараты могут действовать на любой орган или систему организма.

Большие успехи, достигнутые в исследовании, развитии и разработке правил и способов применения лекарственных средств, в большинстве случаев гарантируют однородность их свойств, эффективность и относительную безопасность, а также предупреждают возможные осложнения. Однако чрезвычайно большое число и разнообразие лекарственных средств, имеющихся в свободной продаже или назначаемых врачом, ограничивают возможность получения и удержания в памяти больным или врачом всех сведений о лекарственных препаратах, необходимых для наиболее эффективного их применения. Все это расширяет возможности бесконтрольного применения населением и не всегда обоснованного назначения медицинскими работниками многих лекарственных средств.

Большинство врачей используют в своей практике не более 50 различных лекарственных средств, на опыте приобретая осведомленность об их эффективности и безопасности. Больные, как правило, применяют достаточно ограниченное число лекарственных препаратов, однако, обращаясь за помощью к нескольким врачам одновременно, от каждого из них получают назначение на какие-либо лекарственные средства. Опросы показали, что в течение одного месяца больные употребляют более трех лекарственных препаратов, содержащих девять или более различных химических веществ.

Положение осложняется тем, что 25-50% больных, чаще это люди преклонного возраста, при самостоятельном приеме назначенных врачом лекарственных средств допускают ошибки, что, как правило, приводит к неблагоприятным последствиям. Более 30% больных вообще не выполняют назначений врача. Многие люди принимают лекарственные средства, не читая имеющихся на упаковках указаний по их применению или не выполняя их. Таким образом, врачи должны осознавать, что данные ими при назначении лекарственных средств указания не всегда гарантируют, что больные будут их выполнять.

Любое лекарственное средство может вызвать нежелательные последствия даже в тех случаях, когда его будут применять в соответствии со стандартными или рекомендованными методами введения. В случае заведомо неправильного применения эффективность препарата снижается или возникает опасность развития неблагоприятных реакций. Одновременное введение нескольких лекарственных средств может вызвать неблагоприятные взаимодействия между ними и, следовательно, различные осложнения.

В условиях стационара все вводимые больным лекарственные средства и выполнение назначений врача находятся под контролем медицинского персонала. Однако и в этом случае могут произойти ошибки при введении больному лекарственных средств, иметь место неточности в дозировке, или же лекарственный препарат может быть введен не тому больному. Тем не менее установленные в больницах системы, улучающие распределение лекарственных средств и их введение больным, снизили остроту этой проблемы. Что касается амбулаторных больных, то не существует каких-либо способов проконтролировать выполнение ими режима лекарственной терапии, рекомендованного врачом.

Эпидемиология. Эпидемиологические исследования неблагоприятных реакций на лекарственные средства принесли известную пользу для оценки общей значимости этой проблемы, в деле расчета частоты неблагоприятных реакций на отдельные лекарственные средства и выявления некоторых определяющих факторов развития побочных эффектов лекарственных препаратов.

За время пребывания в стационаре больным применяют в среднем около десяти различных препаратов. Чем тяжелее состояние больного, тем больше лекарственных средств ему назначают, и следовательно, происходит соответствующее увеличение вероятности развития неблагоприятных реакций на их введение. В том случае, когда госпитализированным больным вводят меньше 6 разных препаратов, вероятность развития неблагоприятной реакции составляет 5%, но если больше 15, то вероятность развития такой реакции превышает 40%. Ретроспективный анализ результатов лечения амбулаторных больных позволил обнаружить наличие в анамнезе некоторых неблагоприятных реакций на лекарственные средства у 20% из них.

Таким образом, значение проблемы заболеваний, индуцированных лекарственными средствами, стало чрезвычайно важным. От 2 до 5% больных поступают в терапевтические и педиатрические отделения больниц общего профиля по поводу заболеваний, связанных с реакциями на введение лекарственных средств. Соотношение между общим числом таких заболеваний и числом смертельных исходов от них у госпитализированных больных колеблется в пределах от 2 до 12%. Некоторая доля аномалий развития плода или новорожденного обусловлена лекарственными средствами, которые вводили матери во время беременности или при родах.

У женщин проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства со стороны пищеварительного тракта наблюдаются в два раза чаще, чем у мужчин.

Небольшая группа широко применяемых лекарственных средств является причиной непропорционально большого числа случаев неблагоприятных реакций. В ряде исследований было показано, что ацетилсалициловая кислота, дигоксин, антикоагулянты, диуретики, антимикробные средства, стероиды и противодиабетические препараты являются причиной 90% всех случаев неблагоприятных реакций на лекарственные средства.

Этиология. Большинство неблагоприятных реакций на лекарственные средства можно отнести к одной из двух групп. Самыми частыми реакциями являются те, которые возникают в результате преувеличенного, но предсказуемого фармакологического действия того или иного из них. Другие неблагоприятные реакции обусловлены токсическим действием лекарственного средства на клетки как следствие механизмов, не связанных с его ожидаемым фармакологическим действием. Поэтому такие реакции часто бывают непредсказуемыми и очень тяжелыми; они развиваются в результате действия как ряда известных, так и неустановленных механизмов. К некоторым из механизмов экстрафармакологической токсичности относятся: прямое цитотоксическое действие, инициация аномальных иммунных реакций и расстройство процессов обмена веществ у лиц, обладающих повышенной чувствительностью в результате генетических дефектов ферментной системы.

Аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия.

Ненормально высокая концентрация лекарственного средства в месте локализации рецепторов (месте действия), обусловленная вариабельностью фармакокинетики - обычная причина подобных реакций. Например, такие изменения, как уменьшение объема распределения, скорости метаболизма или скорости экскреции, приводят к более высокой по сравнению с ожидаемой концентрации лекарственного средства в месте локализации рецепторов, с последующим усилением фармакологического эффекта.

Лечение сопутствующим лекарственным средством может влиять на фармакокинетику или фармакодинамику другого вводимого в те же сроки препарата. На фармакокинетику влияют изменения биодоступности, связывания с белком или скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамика может измениться в результате конкуренции за рецепторы - из-за предотвращения попадания лекарственного средства к месту его действия или же вследствие антагонизма или усиления фармакологического действия лекарственного средства.

Токсичность, не связанная с первичным фармакологическим действием лекарственного средства.

Цитотоксические реакции. Наше понимание этих так называемых идиосинкразических реакций значительно возросло в последнее время, как только выяснилось, что многие из таких реакций обусловлены необратимым связыванием лекарственного средства или его метаболитов ковалентными электронными связями с тканевыми макромолекулами. Некоторые химические канцерогены, такие как алкилирующие вещества, соединяются непосредственно с ДНК. Однако чаще ковалентное связывание происходит только после метаболической активации лекарственного средства в химически реактивные метаболиты. Такая метаболическая активация обычно происходит в микросомальной системе оксидазы смешанного действия, ферментной системе печени, ответственной за метаболизм многих лекарственных средств. Во время метаболизма лекарственных средств этими путями некоторые из них могут образовывать реактивные метаболиты, которые ковалентными связями соединяются с тканями макромолекулами, вызывая повреждение тканей. Вследствие высокореактивной природы этих метаболитов ковалентное связывание часто происходит вблизи места их образования, например в печени, но система оксидазы смешанного действия обнаружена также в других тканях.

Примером такого типа неблагоприятных реакций на лекарственное средство является гепатотоксическое действие изониазида, который главным образом путем ацетилирования превращается в ацетилизониазид, затем гидролизуется, образуя ацетилгидралазин. Процесс дальнейшего метаболизма ацетилгидралазина системой оксидазы смешанного действия приводит к высвобождению реактивных метаболитов, которые ковалентными связями соединяются с макромолекулами печени, вызывая некроз. Введение больному лекарственных средств, усиливающих активность системы оксидазы смешанного действия (таких как фенобарбитал или рифампицин), вместе с изониазидом связано с образованием повышенного количества реактивных метаболитов, увеличением ковалентного связывания и повреждением печени.

Некроз печени, обусловленный передозировкой парацетамола, объясняется ковалентным связыванием реактивных электрофильных метаболитов с макромолекулами печени. В норме эти реактивные метаболиты детоксицируются, образуя комплекс с глютатионом печени. При истощении запасов глютатиона происходит связывание метаболитов с макромолекулами печеночной ткани, что влечет за собой повреждение гепатоцитов. Некроз печени, вызываемый поглощением больших количеств парацетамола, можно предотвратить или по меньшей мере ослабить введением таких веществ, как N-ацетилцистеин, который снизит приводящее к некрозу связывание электрофильных метаболитов с белками печени. Повышенному риску развития некроза печени подвержены больные, которым вводят также такие лекарственные средства, как фенобарбитал, увеличивающий скорость метаболизма лекарственного средства и скорость образования токсичных метаболитов.

Не исключено, что другие идиосинкразические реакции вызываются образованием ковалентных связей между реактивными метаболитами и тканевыми макромолекулами с последующим непосредственным цитотоксическим действием или через возбуждение иммунного ответа.

Иммунологические механизмы. Большинство фармакологических средств являются плохими иммуногенами, поскольку они состоят из небольших молекул с мол. массой не менее 2000. Для стимуляции синтеза антител или сенсибилизации лимфоцитов лекарственным средством или одним из его метаболитов обычно требуется активация in vivo и образование ковалентных связей с белком, углеводом или нуклеиновой кислотой.

Лекарственная стимуляция продуцирования антител может способствовать повреждению тканей посредством одного из нескольких механизмов. Антитело может атаковать лекарственное средство, прикрепленное к клетке ковалентной связью, и тем самым разрушить клетку так, как это происходит при индуцированной пенициллином гемолитической анемии. Комплексы антиген-лекарственное средство-антитело могут быть пассивно адсорбированы не участвующими в процессе клетками, которые разрушаются активацией комплемента; это происходит при тромбоцитопении, индуцированной хинином или хинидином. Лекарственные средства или их реактивные метаболиты могут изменять ткани организма хозяина, делая их антигенными, и стимулировать продуцирование аутоантител; например, апрессин и новокаинамид могут химически изменять ядерный материал клетки, стимулировать образование антиядерных антител и иногда вызывать развитие красной волчанки. Продуцирование аутоантител стимулируют такие лекарственные средства, которым не свойственно взаимодействие с антигеном хозяина или химическое сходство с тканями хозяина; например, метилдофа часто стимулирует образование антител к эритроцитам хозяина, хотя не соединяется с эритроцитами и не имеет никакого химического сходства с их антигенными детерминантами.

Сывороточная болезнь является результатом отложения циркулирующих в крови комплексов лекарственное средство - антитело на эндотелиальных поверхностях. Происходит активация комплемента, локально генерируются хемотаксические факторы и в месте отложения комплекса развивается воспалительная реакция и как следствие этого - артралгии, лимфаденопатия, гломерулонефрит или энцефалит. В настоящее время самой частой причиной развития сывороточной болезни служит пенициллин. Многие лекарственные средства, особенно антимикробные вещества, индуцируют образование Ig E, прикрепляющийся к мембранам тучных клеток. Контакт с лекарственным антигеном инициирует ряд последовательных биохимических процессов внутри лаброцита, в результате чего высвобождаются медиаторы, а это вызывает развитие крапивницы, стридора, ринореи, а иногда и гипотензии, характерной для анафилаксии.

Лекарственные средства также стимулируют клеточный иммунный ответ. Вещества местного применения могут взаимодействовать с сульфгидрильными или аминогруппами белков кожи и вступать в реакцию с сенсибилизированными лимфоцитами, вызывая появление сыпи, характерной для контактного дерматита. В результате взаимодействия сывороточных факторов, лекарственных средств и сенсибилизированных лимфоцитов могут появляться и другие типы сыпи. Роль активированных лекарственным средством лимфоцитов в иммунных механизмах, регулирующих разрушение тканей внутренних органов, неизвестна.

Токсичность, связаннная с генетически детерминированными дефектами ферментов. При лечении порфирии лекарственные средства, которые увеличивают активность ферментов, расположенных проксимально по отношению к недостающему ферменту в биохимической цепи синтеза порфирина, увеличивают количество его предшественников.

Клинические проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства

Многосистемные расстройства

• Лихорадка:
  • Бензилпенициллина натриевая соль
  • Новобиоцина натриевая соль
  • ß-Аминосалициловая кислота
  • Амфотерицин В
  • Антигистаминные средства
  • Антибиотики группы цефалоспоринов
  • Барбитураты
  • Фенитоин (Phenytoin)
  • Хинидин
  • Сульфаниламидные препараты
  • Соли йодистоводородной кислоты (йодиды)
  • Тиоурацил (Thiouracil)
  • Фенолфталеин
  • Метилдофа
  • L-аспарагиназа
  • Блеомицин
  • Новокаинамид
• Индуцированная лекарственными средствами красная волчанка:
  • Ацебутолол (Acebutolol)
  • Апрессин
  • Новокаинамид
  • Изониазид
• Сывороточная болезнь:
  • Кислота ацетилсалициловая
  • Препараты группы пенициллина
  • Стрептомицина сульфат
  • Сульфаниламидные препараты
  • Пропилтиоурацил (Propylthiouracil)
• Анафилаксия:
  • Бромсульфофталеин (Bromsulfophthalein)
  • Препараты группы пенициллина
  • Антибиотики группы цефалоспоринов
  • Стрептомицина сульфат
  • Декстран
  • Декстран железа
  • Новокаин
  • Инсулин
  • Демеклоциклин (Demeclocycline)
  • Йодированные лекарственные средства или рентгеноконтрастные вещества
  • Лидокаин

Эндокринные нарушения

• Нарушения функции щитовидной железы:
  • Пероральные противозачаточные средства
  • Бромсульфафталеин (Bromsulfaphthalein)
  • Фенилин
  • Йодиды
  • Бутамид
  • Хлорпропамид
  • Литий
  • Диакарб
  • Соли золота
  • Унитиол
  • Клофибрат
  • Фенотиазины (длительного действия)
  • Бутадион
  • Сульфаниламидные препараты
  • Фенитоин (Phenytoin)
• Синдром, сходный с болезнью Аддисона:
  • Миелосан
• Гинекомастия:
  • Эстрогены
  • Тестостерон
  • Спиронолактон
  • Дигиталис (Digitalis)
  • Резерпин
  • Метилдофа.
  • Изониазид
  • Этионамид
  • Гризеофульвин
• Галакторея (иногда аменорея):
  • Метилдофа
  • Фенотиазины
  • Резерпин
  • Трициклические антидепрессанты
  • Дексамфетамин (Dexamphetamine)
• Сексуальные нарушения:
  • Нарушение эякуляции - октадин, дебрисоквин (Debrisoqujn), тиоридазин
  • Снижение полового влечения и импотенция - пероральные противозачаточные средства, седативные средства, нейролептические средства, литий, клофелин

У больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), развивается гемолитическая анемия при введении им примахина и ряда других лекарственных средств, не вызывающих гемолиза у больных, в организме которых содержится достаточное количество этого фермента.

Диагноз. Проявления индуцированных лекарственными средствами заболеваний имеют много общего с иными болезнями и могут быть вызваны разными и несходными между собой лекарственными средствами. Успех в распознавании роли одного или нескольких лекарственных средств в развитии заболевания требует осведомленности относительно негативных проявлений, чаще всего вызываемых конкретными лекарственными средствами, правильного понимания возможного соучастия неблагоприятных реакций на лекарственные препараты в развитии патологического процесса, выявления временной взаимосвязи между введением лекарственного средства и развитием заболевания. Несмотря на то что специфические реакции, возникающие в результате употребления определенных лекарственных средств, достаточно подробно описаны, каждый отдельный случай следует рассматривать как «первый», и любое лекарственное средство может быть заподозрено в том, что именно оно вызвало неблагоприятный эффект, особенно если имеются соответствующие клинические проявления.

Заболевание, связанное с фармакологическим действием лекарственных средств, можно распознать легче, чем то, в основе которого лежит иммунологический или какой-либо иной механизм. Например, такие побочные эффекты, как сердечная аритмия у больных, принимающих дигиталис, гипогликемия при лечении инсулином и кровотечение при введении антикоагулянтов, разумнее ассоциировать с принимаемыми больным лекарственными средствами, чем такие симптомы, как лихорадка или сыпь, причиной которых могут служить как лекарственные средства, так и какие-либо другие факторы.

Прием лекарственного препарата, заподозренного в неблагоприятном воздействии, следует прекратить. Исчезновение отрицательных симптомов дает возможность предположить, что заболевание вызвано именно этим лекарственным средством. Появление неблагоприятной реакции в ответ на повторное введение препарата подтверждает эту взаимосвязь. (Повторное введение препарата допускается лишь в том случае, если это позволит получить полезную информацию для дальнейшего ведения больного и не повлечет за собой опасности чрезмерного риска.) При существовании взаимосвязи неблагоприятных реакций с дозой лекарственного средства реакция может исчезнуть после уменьшения дозы, а увеличение дозы может вызвать ее повторное появление. Однако при подозрении на возможную аллергическую реакцию на лекарственное средство повторное введение его опасно, поскольку может вызвать у больного развитие анафилактического шока. В такой ситуации повторное введение лекарственного средства нецелесообразно, за исключением таких условий, когда альтернативные лекарственные средства отсутствуют, а лечение является обязательным.

Если одновременное введение больному нескольких лекарственных средств вызывает подозрение на развитие неблагоприятной реакции, необходимо определить, какие из них с большей вероятностью служат причиной этой реакции. Следует отменить прием всех лекарственных средств одновременно или, если это не представляется возможным, прекращать их введение поочередно, начав с того, в отношении которого существуют наиболее серьезные подозрения. После отмены каждого препарата необходимо наблюдать за больным для выявления признаков улучшения состояния. Следует иметь в виду, что время, необходимое для исчезновения неблагоприятной реакции, связанной с концентрацией лекарственного средства в плазме крови, будет зависеть от времени, необходимого для снижения концентрации ниже того уровня, который вызывает развитие подобной реакции, а это в свою очередь определяется начальной концентрацией данного лекарственного средства в плазме крови, а также скоростью его выведения или метаболизма. Для исчезновения неблагоприятных эффектов от приема лекарственных средств, имеющих длительный период полувыведения (например, фенобарбитал), требуется значительное время.

Идентификации неблагоприятных реакций на лекарственные средства поможет перечень лекарственных средств, в отношении которых установлено наличие побочного неблагоприятного действия.

У некоторых лиц, страдающих медикаментозной аллергией с вовлечением клеточных элементов крови (при агранулоцитозе, гемолитической анемии и тромбоцитопении), было выявлено наличие антител в сыворотке крови. Такие препараты, как хинин и хинидин, приводят к аггютинации тромбоцитов in vitro в присутствии комплемента и сыворотки крови больного, у которого после введения этих лекарственных средств развилась тромбоцитопения.

Для диагностики возможных неблагоприятных реакций важно установить предыдущий лекарственный анамнез больного. Необходимо выяснить, какие лекарственные средства больной употреблял по назначению врача, а какие - по собственной инициативе (из имеющихся в свободной продаже). Между всеми этими препаратами зачастую происходят негативные взаимодействия, приводящие к различным осложнениям. Если больной наблюдается несколькими врачами, каждый из них должен быть осведомлен о том, какие лекарственные средства назначены больному его коллегами. В противном случае может оказаться так, что больной будет принимать удвоенные дозы одного лекарственного средства, лекарственные средства, дополняющие или нейтрализующие друг друга, или препараты синергического действия. Перед назначением какого-либо нового препарата врач должен выяснить, какие средства больной принимал по меньшей мере в течение предшествующих 30 дней. Неблагоприятные реакции на вводимые лекарственные средства - широко распространенное явление. Подобные больные предрасположены к развитию индуцируемых лекарственными средствами заболеваний, поэтому от врача требуется повышенная осторожность при назначении им лекарственных средств.

Следует выявить больных с биохимическими нарушениями, такими как дефицит эритроцитарной Г-6-ФД; это, как правило, представители негроидной расы или потомки выходцев из Средиземноморья. Избежать гемолитического криза, индуцированного лекарственными средствами, поможет тест на наличие дефицита этого фермента, проведенный перед применением таких препаратов. Подобно этому у лиц с измененной концентрацией псевдохолинэстеразы в сыворотке крови может возникнуть длительная остановка дыхания после введения сукцинилхолина.

Не существует ни одного лекарственного средства, полностью свободного от побочных эффектов, и важно помнить следующее: то, что проявляется как побочное действие у одного больного, может быть желанным фармакологическим эффектом у другого. Достигнутый в последнее время уровень совершенствования стандартов для лекарственных средств дает врачам уверенность в их чистоте, биодоступности и эффективности. Однако в то время как организации, вырабатывающие стандарты для изготовления и использования лекарственных средств, стараются свести к минимуму количество лекарственных средств с сильным токсическим действием, поступающих в свободную продажу, врачи обязаны постоянно соотносить между собой возможную токсичность лекарственного средства и пользу от его применения. Так, токсичность, которая была бы допустима для эффективного противоопухолевого средства, неприемлема, скажем, для перорального противозачаточного препарата.

Профилактика неблагоприятных реакций на лекарственные средства прежде всего должна включать в себя высокую степень настороженности в отношении того, что появление любого нового симптома или признака может быть связано с действием лекарственного средства. Снижение дозы или прекращение введения больному вызвавшего подозрение лекарственного средства обычно проясняет положение при возникновении дозозависимых токсических реакций. Врачи должны быть знакомы с наиболее часто встречающимися неблагоприятными реакциями на назначаемые ими лекарственные средства, в случае возникновения каких-либо сомнений - обратиться к существующей по этому вопросу литературе.

Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон Л. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates)