Саквинавир (фортоваза)

Саквинавир (фортоваза, fortovase): Противоретровирусный препарат, ингибитор протеиназы ВИЧ

Состав и форма выпуска: Одна мягкая желатиновая капсула содержит: Саквинавира 200 мг

Фармакологические свойства

Протеаза ВИЧ специфически действует на вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих мест связывания; его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях и in vitro обладает высоким противовирусным терапевтическим индексом (>1000). Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе, зидовудином, зальцитабином, диданозином, ламивудином, ставудином и невирапином) без усиления цитотоксичности.

У ВИЧ-1-инфицированных больных было изучено влияние Фортовазы в комбинации с нуклеозидными аналогами на динамику числа CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ в плазме. Исследование NV15355 - открытое, рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали Фортовазу (n=90) и Инвиразу (n=81) в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у ранее нелеченных больных. Через 16 недель терапии в группе Фортовазу среднее снижение вирусной нагрузки составило -2.0log10 копий в 1 мл, в группе Инвиразы - 1.6log10 копий в 1 мл.

Определение амплитуды уменьшения вирусной нагрузки было ограничено чувствительностью использовавшегося метода ее измерения, особенно в группе Фортовазы, в которой падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения через 16 недель отмечалось у 80% больных, а в группе Инвиразы - у 43% больных (разница статистически достоверная, р=0.001). Через 16 недель увеличение числа CD4 клеток в группах Фортовазы и Инвиразы составило 97 и 115 клеток в 1 мкл, соответственно.

Клинические преимущества саквинавира были установлены при сравнении терапии Инвиразой по 600 мг 3 раза в сутки в комбинации с зальцитабином и монотерапии зальцитабином. В этом исследовании у больных, ранее получавших зидовудин (число CD4 клеток от 50 до 300 в 1 мкл) комбинация саквинавира с зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода, снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином. Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает, что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов уменьшилась с 29.4% до 16.0%, а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8.6% до 4.1%.

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями саквинавира были получены штаммы со сниженной чувствительностью к препарату. Генотипический анализ аминокислотной последовательности этих изолятов показал наличие нескольких мутаций, однако с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны только мутации в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M).

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Известны различные типы перекрестной резистентности к ингибиторам протеазы. Анализ устойчивых к саквинавиру изолятов вируса, полученных от больных, длительно (24-147 недель) получавших Инвиразу, показал, что у части больных имелась резистентность, по крайней мере, к одному из четырех других ингибиторов протеазы (индинавиру, нельфинавиру, ритонавиру, 141W94). Однако, большинство пациентов были чувствительны хотя к одному из остальных ингибиторов протеазы.

Фармакокинетика

Всасывание, биодоступность и влияние пищи

Абсолютная биодоступность саквинавира в виде препарата Фортовазы не определялась. После многократного приема Фортовазы (по 400-1200 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными отмечалось увеличение плазменных концентраций саквинавира, которое было выраженным более, чем пропорционально дозе. После многократного приема Фортовазы 1200 мг 3 раза в сутки ВИЧ-инфицированными больными средняя равновесная площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) через 3 недели составила 7249 нг х час/мл (n=31), а после многократного приема Инвиразы по 600 мг 3 раза в сутки - 866 нг х час/мл (n=10). По предварительным результатам фармакокинетического исследования, средняя AUC через 61-69 недель терапии составила 3485 нг х час/мл (n=11). Хотя эта средняя AUC была меньше, чем равновесная, полученная через 3 недели лечения Фортовазой по 1200 мг 3 раза в сутки, она оставалась в несколько раз выше, чем средняя величина AUC Инвиразы.

У здоровых добровольцев средняя 12-часовая AUC после однократного перорального приема 800 мг Фортовазы натощак составляла 167 нг х час/мл, а после приема той же дозы после еды увеличивалась до 1120 нг х час/мл. Для Инвиразы было показано, что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов.