Ламивудин

Синонимы: Зеффикс; Ладивин; Ламивудин; Эпивир ТриТиСи.

Ламивудин - противовирусное средство - селективно ингибирует репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, высокоактивен против вируса гепатита В (HBV).

Активное-действующее вещество: Ламивудин / Lamivudine.

Лекарственные формы:

• Таблетки.
• Раствор для приема внутрь.

Свойства / Действие: Ламивудин - противовирусное средство, аналог нуклеозидов.

Проникает в клетки, индуцированные вирусом. В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется в активную форму - ламивудин 5-трифосфат.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором a- и b-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует g-полимеразу митохондриальной ДНК.

Селективно ингибирует репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro.

Активная форма является слабым ингибитором РНК- и ДНК-зависимой активности обратной транскриптазы ВИЧ. Устойчивые штаммы вируса появляются через 12 нед монотерапии; резистентность обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Активен в отношении клинических штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки-предшественники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии).
Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV).

Ингибирует репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. В клинических исследованиях установлено, что ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения. Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HBeAg-->анти НВе, то через 2-6 мес после прекращения терапии ламивудином возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения. Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие ламивудин в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения ламивудином у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности ламивудина был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV. YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.

Фармакокинетика:

Всасывание: После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%, у детей - 60-68%. Cmax в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. Прием ламивудина вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Cmax и снижению ее величины (до 47 %). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение: Связь с белками плазмы - 35%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы. Объем распределения - 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 12%. У детей концентрация в СМЖ составляет 10-17% соответствующей нестабильной концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм: Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч.

Выведение: Системный клиренс - 0.32 л/кг/ч; Т1/2 - 5-7 ч. Выведение - почками - 70% в неизмененном виде (путем секреции в канальцах), печенью - 10%. У детей от 3 мес до 12 лет концентрации в плазме ниже, чем у взрослых, при использовании соответствующих доз, что связано с более низкой биодоступностью - 65% и повышенным клиренсом - 0.52 л/кг/ч. У новорожденных детей в возрасте 1 недели системный клиренс при приеме внутрь снижен, по сравнению с детьми от 3 мес до 12 лет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях: При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.