Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития вследствие несовместимости супругов по системе RH-антигенов

В некоторых случаях нарушение нормального развития плода происходит из-за резус (Rh)-конфликта между матерью и эмбрионом. Резус-конфликт обусловлен несовместимостью беременной и зародыша по резус-антигену (фактору) и наблюдается в том случае, когда плод резус-положительный, а мать – резус-отрицательная. Это означает, что на эритроцитах плода представлен резус-антиген, наследованный от отца, а на эритроцитах матери его нет. В результате такого конфликта возникает гемолитическая болезнь новорожденного – ГБН. ГБН называют “болезнью, искорененной иммунологией” (Р. В. Петров).

Природа Rh-антигена. У 85% людей на эритроцитах экспрессирован антиген, присутствующий также на эритроцитах обезьян Масаса rhesus. Он был назван резус-антигеном (Rh-антиген). Существует целая система Rh-антигенов, кодируемых определенными генами. Всего их известно более 30. Согласно номенклатуре Фишер – Ройс, Rh-фактор представлен антигенами Сс, Dd, Ее. Наиболее иммуногенным является антиген D. Именно он был назван резус-антигеном (Rh (О)антиген) и используется для обозначения Rh-положительных лиц.

Антиген d у этих людей серологически не выявляется, однако содержится на всех Rh-отрицательных эритроцитах. Фактически антиген d означает отсутствие D, т.е. Rh-отрицательных лиц. Среди жителей стран Европы они составляют 15%. Rh-антиген обнаруживается на поверхности эритроцитов с 3-го месяца эмбрионального периода. На мембране Rh + эритроцита экспрессировано 15 000 молекул D-антигена.

Природа и характер анти-Rh-антител. Естественных антител к резус-фактору, т. е. к D-антигену, в природе нет. Их синтез Rh-отрицательным субъектом возможен при переливании крови от Rh+ донора и иммунизации во время беременности Rh+ плодом.

Первичная изосенсибилизация Rh-отрицательной женщины (d-женщины) обусловлена эритроцитами D-плода, когда они вследствие родовой травмы в большом количестве попадают в кровоток матери. Мать сенсибилизируется чуждым ей Rh-антигеном. При последующей беременности Rh+ ребенком анти-Rh-антитела матери транспортируются через плаценту в кровоток плода и атакуют его эритроциты.

Анти-D-антитела относятся к IgG, действуют при температуре 37°С и являются цитотокси-ческими. Вследствие лизиса зрелых эритроцитов в кровь плода поступают незрелые эритроциты – эритробласты. Поэтому ГБН сопровождается эритробластозом. В зависимости от количества D-антител возможен выкидыш, рождение мертвого плода или живого с врожденной гемолитической болезнью.

Диагностика Rh-конфликта. Осуществляется посредством сбора анамнеза и выявления анти-D-антител после родов и во время последующей беременности. Титр анти-D-антител определяется при взаимодействии сыворотки крови обследуемой d-женщины с D-эритроцитами плода. Титр 1:16 считается диагностически значимым.

Анти-D-антитела в процессе постановки серологической методики проявляют себя как полные, либо как неполные. Полные антитела осуществляют цитолитический эффект в отношении D-эритроцитов. Содержащиеся в тестируемой сыворотке крови неполные антитела являются блокирующими, они только прикрепляются к D-эритроцитам, но их не разрушают. Если не учитывать этого факта, то можно не зарегистрировать наличия анти-Rh-антител у беременной. Неполные антитела можно выявить по методу Кумбса при помощи сыворотки, содержащей антитела к глобулинам. Эти антитела будут агглютинировать эритроциты, покрытые неполными анти-D-антителами.

Частота встречаемости ГБН вследствие резус-конфликта. Поскольку из 100% Rh-положительных мужчин 50% являются гетерозиготными (Dd), только 75% новорожденных в супружеской паре d-жена и D-муж рискуют пострадать от конфликта: 50% – от DD-гомозиготных отцов и 25% – от Dd-гетерозиготных. Однако новорожденных с ГБН значительно меньше, чем следовало бы ожидать в результате генетических расчетов. Их не 75%, а всего 10%. Причины этого следующие:

1. Первая беременность очень редко приводит к болезни плода, а только 2-я или даже 3-я;
2. Некоторые женщины не продуцируют значительного количества антител, и в низких титрах они не оказывают существенного влияния:
3. Женщины с группой крови 0(1), в связи с наличием альфа- ,бета-изогемагглатининов, иногда атакуют А или В групповые антигены эритроцитов плода, если они у него имеются, и вследствие конкуренции антигенов не продуцируют антител к D-антигену. Этот механизм лежит в основе межгруппового конфликта между матерью и плодом, о чем будет сказано ниже.

Профилактика резус-конфликта. Специфическая профилактика резус- конфликта осуществляется человеческим антирезусным IgG. Этот метод применяется в клинике с 1963 г. Он заключается в том, что не более чем через 72 ч (лучше в первые 2-е суток) после родов d-матери вводится человеческий анти-D-IgG. Механизм профилактики заключается в присоединении этих антител к эритроцитам D-плода, попавшим в кровоток d-матери, вследствие чего она не иммунизируется D антигеном. Анти-D-антитела уничтожают эритроциты новорожденного, которые затем элиминируются. Таким образом предотвращается иммунологическое распознавание D-антигена плода и синтез анти-D-антител, которые могли бы стать причиной ГБН при следующей беременности.

Метод введения анти-Rh-IgG применяется также при угрозе прерывания беременности либо преждевременных родов в случае опасности возникновения Rh-конфликта. Обычно вводится внутривенно 200-300 мкг препарата (по другим данным – 150-200 мкг). При повторной беременности и родах эти антитела препятствуют синтезу новых анти-Rh-антител.

Профилактика окажется неэффективной, если Rh-сенсибилизация уже произошла, причиной чего, как уже указывалось, может быть гемотрансфузия от Rh+ донора либо беременность Rh+ плодом, в равной мере закончившаяся родами или абортом.

Эффективность данного метода профилактики – 93-97%, т. е. из 100 новорожденных с угрозой ГБН она развивается лишь у 3-7 младенцев.