Биохимия аргинина, фармакологическое действие и применение в клинической практике

В последние годы возрос интерес к препаратам, содержащим аргинин (Марков Х.М., 2005; Горчакова Н.О. та співавт.).

L-аргинин принадлежит к полунезаменимым кислотам, впервые выделен в 1886 году. В 1995 году признали, что аргинин продукт гидролиза белков, а в 1910 году установили его строение (Марков Х.М., 2005). С едой взрослый человек потребляет 5,4 г аминокислоты, но биодоступность аргинина незначительна, потому что фермент аргиназа в слизистой оболочке тонкого кишечника разрушает его и только 50 % аргинина, потребляемого с едой, поступает в воротную вену и в дальнейшем в круг кровообращения.

Концентрация L-аргинина в крови равняется 95 250 мкмоль/л, зависит от индивидуальной особенности организма, возраста, диеты. Поступление аргинина в эндотелий также предопределено генетической особенностью мембраносвязанной системы У+ (Wu G., Morris S.M., 1998). Когда недостаточное количество аргинина поступает в организм, его уровень пополняется вследствие разрушения белков и/либо в результате цитролинового цикла.

Концентрация аргинина в эндотелиальной клетке зависит от активности аргиназы, которая принимает участие в превращении аргинина в орнитин и мочевину (Harrison D.G., 1997).

Оксид азота является главным соединением в регуляции сосудистого тонуса (Мартынов Л.И. и соавт., 2005), микроциркуляции и других жизненно важных процессов. Главный источник оксида азота L-аргинин. Синтез NО происходит под воздействием трех форм NОсинтазы (NOS): двух конститутивныхэндотелиальной (enos) и нейрональной (nnos) и одной индуцибельной (inos). Цикл синтеза оксида азота, который катализируется N-oсинтазой, происходит в пределах одного железосодержащего гема тиолового центра и включает ряд последовательных стадий превращения аргинина, в результате которых, кроме оксида азота, образуется также цитруллин.

Промежуточным первичным продуктом при превращении L-аргинина под воздействием Noсинтазы является N-гидрокси-L-аргинин. Далее NгидроксиL-аргинин под воздействием супероксиданиона продолжает метаболизироваться, генерируя при этом оксид азота. При ферментативном окислении аргинина Noсинтазой окислителем считают молекулярный кислород (Wu G., Morris S.M., 1998). Интенсивность ферментативного синтеза окcида азота падает при уменьшении насыщения крови кислородом (Furchgott R.E., Zawadski J.V., 1980; Fike C.D. et al., 2000). Считают, что L-аргинин связывается с глобулой белка около железосодержащего гемтиолового центра и в дальнейшем остается координированным в этом положении до образования NO. Процесс происходит при участии НАДФН и кислорода (Петренко Ю.М. и соавт., 2001). Во время комплексной окислительной реакции, катализируемой ферментом Noсинтазой, фермент присоединяет молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина (Wang Y., Marsden P.A., 1995; Красовский Г.Н. и соавт., 2003).

Высвобождение enos из плазматической мембраны, окисление L-аргинина и синтез NO повышается под воздействием рецепторзависимых (ацетилхолина, брадикинина, серотонина, тромбина, АДФ, глутамата, субстанции Р, которая повышает концентрацию кальция в эндотелии) и рецепторнезависимых агонистов (Са2+; ионофоры, Са2+АТФ) (Marin J., RodrigesMartinex M.A., 1997). Вазодилятирующий эффект L-аргинина опосредуется через NО благодаря свойству последнего активировать как растворимую гуанилатциклазу, так и цГМФзависимые протеинкиназы (Ткаченко М.М. та співавт., 1998), снижать содержание кальция и его способность к взаимодействию с тропонинтропомиозиновым комплексом. Все перечисленное играет очень важную роль в поддержании сосудистого тонуса, артериального давления кардио и системной гемодинамики (Monkada S., Higgs E.A., 1995; Marin J., RodrigesMartinex M.A., 1997; Ignarro L.J. et al., 1999). При этом усиливается влияние других эндотелийзависимых дилятаторов (ацетилхолина, брадикинина, гистамина) и тормозится вазоконстрикторов (ангиотензина II, тромбоксана А 2), в том числе образование эндотелина-1, высвобождение норадреналина окончаниями симпатичных нервов. Возможны также проявления антиоксидантной, гиполипидемической, антитромбогенной, антиагрегатной активности NО. Оксид азота принимает участие в регуляции функции органов дыхания (Пятин В.Ф., Татаренков В.С., 2005).

Таким образом, дефицит NО приводит к нарушению не только сосудистого тонуса, но и возникновению ишемической болезни и увеличению зоны инфаркта (Rossun G. et al., 2006), артериальной гипертензии (Lind l. et al., 2000), в том числе легочной гипертензии (Cooke J.P., 2002, 2003), хронической ишемии легких (Masuda H. et al., 2002), системной гипоксии (Fike C.D. et al., 1998), заболеваний периферических сосудов (Boger R.N. et al., 1997), церебральной ишемии, и как ее последствия мозгового инсульта (Kidd G.A. et al., 2002), атеросклероза (Kauser K. et al., 2003), диабетической ретинопатии, кардиомиопатии, резистентности к инсулину (Shankar R.R. et al., 2000; Stuhlinger M.C. et al., 2002), ожирения (Марков Х.М., Надирашвили С.Х., 2003), нарушений функции печени (Бабак О.Я. и соавт., 2005), почечной недостаточности (Higushi Y. et al., 1999).

Впервые о роли эндотелия сосудов в регуляции сосудистого тонуса известили в 1980 году R. Furchgott и I. Zawadski (Тюри на О.Н., 2002). В дальнейшем было установлено, что эндотелий играет важную роль не только в регуляции тонуса, но и роста сосудов, в процессах адгезии лейкоцитов, в балансе профибринолитической и протромбогенной активности, причем главное значение при этом имеет оксид азота. Нарушение биодоступности NO играет ключевую роль в дисфункции эндотелия под воздействием факторов риска, в результате угнетения экспрессии/инактивации эндотелиальной Noсинтазы (фермента, который отвечает за синтез NO из аргинина) и снижения синтеза предшественника NOL-аргинина, уменьшения на поверхности эндотелиальной клетки плотности рецепторов, активация которых ведет к образованию NO (Марков Х.М., 2005). В этой связи определяются два главных пути повышения синтеза NO: увеличение концентрации в клетке L-аргинина и/или повышение экспрессии enos (Марков Х.М., 2005).

В настоящее время существует достаточное количество экспериментальных и клинических работ, подтверждающих целесообразность применения L-аргинина при заболеваниях, развитие которых сопровождается дефицитом NO. Так, введение L-аргинина при экспериментальной легочной гипертензии новорожденной крысе повышало как содержание оксида азота в легких, так и функцию дыхания (Fike C.D. et al., 1998).

В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы внутрикоронарная инфузия L-аргинина и натрия нитропруссида (доноров молекулы NO) снижала тонус сосудов сердца, вызывала их расширение, повышала коронарное кровообращение, сократительную способность миокарда и частоту сердечных сокращений (Марков Х.М., 2003). Добавление 3 ммоль/л L-аргинина к перфузату изолированного сердца во время ишемии и реперфузии защищало миокард от вызываемого реоксигенацией повреждения (Agulol. et al., 1999).

После моделирования ишемии у крысы и введения L-аргинина в течение 5 дней не наблюдалось повышения артериального давления, давления в левом желудочке, не изменялись параметры сократительной способности сердца, не возникали аритмии, снижались процессы липопероксидации и активность креатинфосфокиназы в крови. Кроме того, под воздействием L-аргинина наблюдалось повышение уровня простациклина в стенке сосудов (Rossun G. et al., 2006).

В экспериментах на изолированном легочном препарате крысы при моделировании артериальной гипертензии путем введения микросферы в легочную артерию добавление к перфузату L-аргинина предупреждает возникновение гипертензии (SonzaCosta D.C. et al., 2005). Препарат оказывал антиоксидантное влияние, но не реализовал лечебный эффект после эмболизации, что связывали с образованием пероксинитрита (L-iang F. et al., 2004).

Введение кроликам, у которых моделировали атеросклероз кормлением холестерином, L-аргинина в виде 2 % водного раствора, тормозило развитие атеросклероза и повышало уровень NO (Kauser K. et al., 2003; Марков Х.М., 2005). Благоприятное влияние препарата при атеросклерозе связано с уменьшением адгезии лейкоцитов, тромбоцитов, а также с антиоксидантным эффектом (Kuo L. et al., 1992).

Изменения синтеза оксида азота наблюдали при моделировании у крысы разных видов гипоксии (гемической, вызванной угарным газом, монооксидом углерода и циркуляторногемической). При гипоксии активировалось перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов. В этой связи как сам L-аргинин, так и препарат, синтезированный на его основе, глутаргин (Посохова К.А. та співавт., 2002, а,б, 2004, 2005), имели антиоксидантные и органопротекторные свойства.

Препараты (L-аргинин, глутаргин) не только оказывали положительное влияние на течение гипоксии, но и способствовали улучшению метаболических процессов в мозговой ткани, вызывая уменьшение содержания продуктов перекисного окисления мембранных липидов, повышение активности системы антиоксидантной защиты и энергообеспечения митохондрий на фоне роста уровня в мозге нитритного аниона (Іккерт О.В. та співавт., 2000). Аргинин проявлял антитоксическую активность, связанную с его физикохимическими свойствами. Выраженные катионные свойства гуанидиновой группы, которая склонна к комплексообразованию, протонированию и образованию сшивок с альдегидами, определяли влияние на процессы перекисного окисления липидов. Аргинин выступал как главный поставщик мочевины, выполняя своеобразную роль ловушки для свободных радикалов. В экспериментах на мышах при токсическом отеке легких, вызванном действием диоксида азота, аргинин уменьшал летальность на 40%. При отравлении мышей угарным газом аргинин уже в дозе 80 мг/кг также проявлял антидотные свойства, а в дозе 160 мг/кг полностью защищал животных от гибели, снижая содержание в периферической крови карбоксигемоглобина. Проведенными исследованиями подтверждены антиоксидантные, антирадикальные, антигипоксические свойства L-аргинина (Галкин Б.Н. и соавт., 2003).

Следует отметить однонаправленное влияние L-аргинина и его производного глутаргина на проявления гипоксической гипоксии, вызванной содержанием животных в замкнутом пространстве, и гемической гипоксии под воздействием угарного газа. При этой патологии уменьшался синтез оксида азота в печени, возрастал уровень процессов липопероксидации и подавлялась активность антиоксидантных и митохондриальных ферментов. Лечебнопрофилактическое влияние L-аргинина и глутаргина на патогенетические проявления гипоксической и гемической гипоксии характеризовалось увеличением синтеза оксида азота, уменьшением процессов перекисного окисления липидов, восстановлением функции системы антиоксидантной защиты и энергообеспечения митохондрий в печени (Петренко Ю.М. и соавт., 2001).

При тяжелой острой гемической гипоксии, вызванной монооксидом углерода, как и при циркуляторногемической гипоксии в экспериментах на крысах установлено, что L-аргинин нормализовал синтез оксида азота, процессы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты митохондрий в мозговой ткани (Посохова К.А. та співавт., 2002, б).

При хронической гемической гипоксии, которую моделировали угарным газом в экспериментах на крысах, применение предшественника синтеза оксида азота L-аргинина (25 мг/кг массы крысы внутрибрюшинно за 30 мин. до ингаляции монооксида углерода ежедневно на протяжении 7 и 14 суток) приводило к росту в мозговой ткани содержания нитритного аниона с одновременным уменьшением количества продуктов перекисного окисления липидов, повышением активности, окислительновосстановительной системы митохондрий (Посохова К.А. та співав., 2005).

При моделировании гипобарической гипоксии L-аргинин не вызывал существенных изменений метаболизма у низкорезистентных крыс, а у высокорезистентных способствовал повышению сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования в изолированных митохондриях печени (Посохова К.А. та співавт., 2005).

В условиях экспериментальной гиперхолестеринемии наиболее уязвимым является эндотелий, поскольку подавляются эндотелийзависимые реакции, реализация зависимости длинасила клеток гладких мышц сосудов. Введение кроликам с экспериментальной гиперхолестеринемией L-аргинина (25 мг/кг) в течение 4 месяцев активизировало функциональную деятельность эндотелия воротной вены (повышение количества белоксинтезирующих структур, секреторных гранул), нормализовало ответ гладких мышц сосудов на эндотелиальную вазодилятацию (Tousoulis D. et al., 1997; Ткаченко М.М. та співавт., 1998).

Определена целесообразность включения L-аргинина в схему лечения больных сахарным диабетом в связи с участием в синтезе инсулина (BarbuL- A.D. et al., 1990; Хухліна О., 2004).

В условиях эксперимента и клинических исследованиях установлено повышение диуреза, экскреции натрия при введении L-аргинина. Высказано предположение относительно назначения препарата при почечной гипертензии на основании усиления кровообращения в почке. Проводили коррекцию L-аргинином (300 мг/ кг) NО системы при ишемии/реперфузии печени кроликов на фоне инфузии ингибитора Noсинтазы (NнитроL-аргинина, 15 мг/кг).

При ишемииреперфузии значительно усиливались процессы перекисного окисления липидов, истощались факторы антиоксидантной системы в крови, ткани печени, повышалась активность аланини аспартатаминотрансферазы в печени. Введение L-аргинина перед началом реперфузионного периода способствовало уменьшению нарушений прооксидантноантиоксидантного состояния и нормализовало активность аланин и аспартатаминотрансфераз (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2003; Ходосовский М.Н., 2006). Механизм этого эффекта обусловлен взаимодействием NО с генеруемыми при реперфузии формами кислорода. Кроме этого, L-аргинин уменьшал количество свободных радикалов, снижал цитотоксичность супероксидного радикала. L-аргинин предупреждал истощение антиоксидантного потенциала организма, что оказывало стабилизирующий эффект на мембрану, ограничивая проникновение свободных радикалов кислорода внутрь гидрофобного слоя. Возможно прямое протекторное действие NО на печень, что связано с угнетением активности купферовских клеток при реперфузии. Под действием эндогенно образованного NО улучшались условия микроциркуляции в организме в постишемическом периоде. Вазодилятация устраняла неблагоприятные последствия феномена отсутствия повторного улучшения кровообращения в организме. Оксид азота регулирует потребление кислорода клеткой и принимает участие в оптимизации метаболизма митохондрий гепатоцитов в реперфузионный период. Полученные факты указывают на важную роль NО в механизме протекторного влияния L-аргинина на печень при реперфузии (Ходосовский М.Н., Зинчук В.В., 2003; Ходосовский М.Н., 2006).

Бактерицидное действие L-аргинина связывают с обменом этой аминокислоты, которая метаболизуется иным путем в отличие от других кислот, содержищихся в ране. Конверсия L-аргинина происходит под воздействием NОсинтазы (индуцибельной и эндотелиальной) и способствует превращению 3НL-аргинина в 3НL-цитруллин. Синтезуемый NО при участии Noсинтазы имеет бактерицидные и противоопухолевые свойства. При взаимодействии с L-аргиназой могут образовываться мочевина и L-пролин, который является субстратом для синтеза коллагена в ткани и полиаминов (путресцин, спермецин, спермин), которые играют важную роль в регуляции роста, дифференцировке, синтезе ДНК, РНК (Бондаренко О.М. и соавт., 2004).

Повреждение периферических нервов при нейропатическом болевом синдроме, как и воспалительный процесс в суставах при адъювантном артрите, ведет к сенситизации первичных ноцицептивных эффектов и гиперактивации центральных нейронов системы болевой чувствительности Известно, что при гиперактивации центрального генеза значительную роль имеет возбуждающая аминокислота, благодаря влиянию на NMDA рецепторы. Активировать же последние может NО при повышенной продукции. L-аргинин является также прекурсором киотрофинаопиоидного дипептида, который повышает высвобождение метэнкефалина в спинном и головном мозгу, последний же имеет антиноцицептивное влияние в этом участке.

Так, при травме и перерезке седалищного нерва, развитии нейропатического болевого синдрома у крыс L-аргинин оказывал профилактическое действие. L-аргинин, который был введен на фоне нейропатического болевого синдрома, уменьшал степень развития аутотомий, то есть обладал лечебным действием. Следует отметить, что лечебное влияние L-аргинина было менее выражено в сравнении с профилактическим. При адъювантном артрите у животных L-аргинин задерживал развитие отека конечностей, что объяснялось периферическим эффектом, который опосредствовался через систему L-аргининаnoц-ГМФ. Образовавшийся NО вызывал аналгезию и уменьшение отека в результате блокады нейрогенных компонентов воспалительной реакции, оказывал действие на чувствительные нервные окончания, уменьшал боль. На модели нейропатического болевого синдрома у крыс и адъювантного артрита изучали влияние L-аргинина при длительном (25 дней) парентеральном введении (150 мг/кг подкожно). Препарат проявлял лечебное и профилактическое действие. При адъювантном артрите L-аргинин ослаблял развитие артроза на период введения препарата. В основе механизма противоболевого действия, как считают, лежат его свойства прекурсора оксида азота и киотрофинаэндогенного антиноцицептивного дипептида (Данилова Е.И. и соавт., 1999). По мнению авторов, противоболевое влияние L-аргинина было связано со стимуляцией опиоидних рецепторов.

L-аргинин оказывает благотворное действие на течение ишемических повреждений в мозговой ткани, потому что NО в нервной системе выполняет роль медиатора, модулятора нервных процессов, принимает участие в регуляции иммунной защиты мозга, являясь регулятором мозгового кровообращения при воспалительных, травматических и опухолевых заболеваниях. L-аргинин улучшал мозговое кровообращение, хотя и не уменьшал зону ишемии (Willmot M. et al., 2005). Аргинин не только является предшественником NО, он оказывает ингибирующее влияние на процессы развития атеросклероза и блокирует активацию и адгезию лейкоцитов к эндотелию и адгезию тромбоцитов, а также синтез протеинов адгезии Vcam1 МСР1. L-аргинин, имея антирадикальное, антиоксидантное действие, подавляя синтез эндотелина-1, препятствовал избыточному накоплению внеклеточного матрикса. Препарат аргинина кораргин обладал значительным кардиопротекторным действием при неблагоприятном влиянии гипоксии, питуитриновом коронароспазме в эксперименте (Горчакова Н.О. та співавт., 2004). В опытах на животных кораргин улучшает эндотелийзависимую вазодилятацию в сосудах и на уровне микроциркуляции, а также эндотелийзависимую вазодилятацию в плечевой артерии больных ишемической болезнью сердца (Лутай М.І. та співавт., 2002).

При моделировании доксорубициновой кардиомиопатии у крыс кораргин предупреждает интенсификацию перекисного окисления липидов в миокарде и печени, достоверно изменяет ферментозависимое окисление (Чекман І.С. та співавт., 2006). Препарат оказывает кардио и гепатопротекторное действие при острых интоксикациях доксорубицином (Горчакова Н.А. и соавт., 2008).

L-аргинин предупреждает возникновение легочной гипертензии после эмболии легочной артерии микросферами на легочном изолированном препарате крысы; благодаря антиоксидантному действию снижает содержание ТБКактивных продуктов, уменьшает влияние прооксидантного стресса (Sonza-Costa D.C. et al., 2005), играет роль скавенжера свободных радикалов (Lass A. et al., 2002). Препарат уменьшает гипертрофию левого желудочка при гипоксии, которая вызвана гипертензией у собаки (Fagan J.M. et al., 1999).

Установлено, что L-аргинин L-глутамат имеет гепатопротекторные, антиоксидантные, антигипоксические свойства. При ишемическиреперфузионном повреждении печени у крысы препарат способствует восстановлению нитритного аниона, показателей прооксидантноантиоксидантного гомеостаза и функционального состояния митохондрий этих животных. Положительное влияние препарата на состояние печени при ишемии в известной мере реализуется благодаря способности активизировать синтез оксида азота (Посохова К.А., Плосканович Л.Й., 2005).

Препарат оказался эффективным у больных хроническим гепатитом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: способствует быстрому регрессу основных клинических и биохимических симптомов. При повреждении ткани печени четыреххлористым углеродом NO оказывает репаративное влияние (Smith S.D. et al., 1997).

В условиях адреналовой миокардиодистрофии профилактическое введение аргининсодержащего препарата глутаргина способствует нормализации уровня нитритного аниона в сердце и активности системы антиоксидантной защиты более выраженно, чем L-аргинина, препятствует накоплению продуктов перекисного окисления мембранных липидов, обеспечивает более полное восстановление активности ферментов дыхательной цепи и аниона (Посохова К.А., Лебедева Т.А., 2004).

Противовоспалительное действие L-аргинина связано с ингибицией нейтрофилов, снижением образования провоспалительных цитокинов через Noсинтазный механизм.

Крысам на модели угнетения сперматогенеза, вызванного давлением на мошонку, вводили в желудок в дозе 100 мг/кг по аминокислотному остатку гидрофосфат аргинина, цитрат аргинина, глутамат аргинина, гидрохлоридаргинина. Препараты повышали жизнеспособность сперматозоидов. Наибольшее влияние оказывал гидрохлорид аргинина (Вертяева О.Н. и соавт., 1997). Изучено влияние аргинина на микрофункциональные показатели сперматогенеза крыс при облучении рентгеновскими лучами. Установлено, что введение в желудок аргинина (48 дней) коррегирует индуцированное облучение, нарушение сперматогенеза, которое сопровождалось повреждением сперматогенного эпителия, снижением концентрации сперматозоидов, их подвижности и жизнеспособности (Вертяєва О.М. та співавт., 1997).

Внутрикоронарное введение L-аргинина в дозе 150 ммоль/мин. в течение 8 мин. больным ишемической болезнью подтвердило его свойство расширять стенозированные сосуды (Tousoulis D. et al., 1997).

Исследовали возможность благотворного влияния L-аргинина на периферическое кровообращение и функциональный статус больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью. После 6 недель лечения этим препаратом у больных улучшились кровообращение в предплечье во время нагрузки и функциональный статус, повысилась эластичность артерий, уменьшился уровень эндотелина в плазме крови (Rector T.S. et al., 1996).

Поскольку при циститах снижается активность Noсинтазы и цГМФ, L- аргинин уменьшает проявления этой болезни. Механизм эффекта объясняли тем, что NO может реагировать с геном гуанилатциклазы (Furchgott R.E., Zawadski J.V., 1980) и повышать уровень цГМФ. Благодаря образованию NO L-аргинин и цГМФ имеют спазмолитическое действие. Кроме того, NO может проявлять иммуномодулирующее влияние (Barbul A.D. et al., 1990; Monkada S., Higgs E.A., 1995) и способствовать заживлению раны (Barbul A.D. et al., 1990). У больных с интерстициальним циститом L-аргинин в дозе 1,5 мг в течение шестимесячного применения повышает активность Noсинтазы (Wheeler M.A., 1997).

L-аргинин при инфузии в дозе 0,2 0,64 ммоль/мин. вызывает дозозависимую вазодилятацию вены руки на фоне предшествующей вазоконстрикции мезатоном (Schindler C. et al., 2005).

Не вызывает сомнений значительная роль оксида азота в регуляции обмена веществ в сосудах и в этой связи протекторное действие аргинина при нарушениях сосудистого тонуса. Кроме того, NO оказывает влияние на функционирование других органов. Так, NO считают медиатором, который расширяет бронхи и предупреждает их констрикцию в эксперименте и клинике. Назначение аргинина цитрата больным со стенокардией напряжения II и IV функционального класса в дозе 1 г 5 раз в день способствовало уменьшению дисфункции эндотелия, улучшало состояние больных. При этой патологии улучшалась проходимость бронхов, преимущественно за счет бронхов крупного калибра (Тюрина О.Н., 2002).

При длительном (6 мес.) лечении аргинином больных острым циститом повышалась не только активность NО-синтазы и ферментов, но и переносимость физической нагрузки (Smith S.D. et al., 1997).

Таким образом, следует обратить внимание на то, что L-аргинин не только уменьшает дисфункцию эндотелия сосудов, но и нормализует антиоксидантный обмен, повышая работоспособность (Кургалюк Н.М., Серебровська Т.В., 2001). Препарат ускоряет деполяризацию мембраны, снижает вязкость крови, улучшает обмен веществ как предшественник биологически активных соединений ( креатинина пролина и др.). L-аргинин может стимулировать секрецию инсулина, соматотропного гормона, пролактина, принимать участие в регуляции метаболизма глюкозы, ингибировать ангиотензинпревращающий фермент, тормозить синтез тромбоксана А-2.

На основе аргинина созданы и зарегистрированы в Украине следующие препараты: гепатопротектор глутаргин (L-аргинин и кислота глютаминовая) и кораргин (L-аргинин и рибоксин); последний имеет кардиопротекторное влияние (Лутай М.І. та співавт., 2002; Горчакова Н.О. та співавт., 2004; Бабак О.Я. и соавт., 2005).

Продолжение исследований клиникофармакологических свойств аргинина и его производных, как перспективных лекарственных средств, будет способствовать эффективному лечению разных заболеваний и улучшению состояния больных.

В течение последнего десятилетия ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) заняли центральное место в терапии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ): главными и наиболее доказанными являются артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность и вторичная профилактика сердечнососудистых осложнений. Это связано с уточнением клинической значимости ренинангиотензинальдостероновой системы в сердечнососудистом континиуме: от дисфункции эндотелия, ремоделирования сердца и сосудов до сердечнососудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, застойной сердечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности) и смерти.

Среди ингибиторов АПФ периндоприл относится к хорошо изученным препаратам. Основные показания к его применению: АГ, хроническая сердечная недостаточность, стабильная ишемическая болезнь сердца. Препарат назначают для снижения риска развития сердечнососудистых осложнений, профилактики повторного инсульта.

Периндоприл является пролекарством и метаболизируется до активного метаболита периндоприлата, обладающего наивысшим сродством к плазменному и тканевым АПФ среди других ингибиторов АПФ. Так, в дозе 8 мг периндоприл дозозависимо и пролонгированно ингибирует активность АПФ в плазме: на 25 % через 4 12 ч, на 50 70 % через 24 ч и около 60 % через 48 ч (Louis W.J. et al., 1992). Фармакологические свойства периндоприла обеспечивают плавное и длительное развитие основного гемодинамического эффекта, достигается высокая гипотензивная эффективность у больных артериальной гипертензией. Препарат хорошо переносится у пациентов с хронической сердечной недостаточностью без развития тяжелой гипотонии. У пациентов с АГ монотерапия периндоприлом в дозе 4 8 мг/сут. сопровождалась снижением систолического артериального давления (САД)/диастолического артериального давления (ДАД) на 19,7/10,5 мм рт. ст. и на 14,9/8,4 мм рт. ст. у пациентов в отсутствие эффекта от других антигипертензивных препаратов (Ferrari R., 2005; Fox K., 2007). В постмаркетинговом испытании у 47 351 больных АГ на фоне терапии периндоприлом в дозе 2 8 мг/сут. (80 % монотерапия) снижение САД/ДАД составило 28/18 мм рт. ст. (Myers M.G., 1996; Speirs C. et al., 1998).

Клиническая эффективность периндоприла доказана в исследованиях при АГ, ИБС, ХСН, диабетической нефропатии. Сердечно сосудистые эффекты и отдаленная эффективность периндоприла изучались в наиболее крупных и значимых клинических исследованиях PROGRESS, EUROPA, ASCOTBPLA, PREAMI, PEPСНЕ (Progress Collaborative group, 2001; Curran M.P. et al., 2006; Fox K.M. et al., 2007).

Протективные свойства периндоприла объясняются, прежде всего, его высокой липофильностью и проникновением в ткани, которые коррелируют с улучшением функции эндотелия и антиатерогенным влиянием, а антиишемическое действие с потенцированием эффектов брадикинина. Доказательства вазопротективных свойств периндоприла получены в субисследованиях клинических исследований EUROPA PERFECT и PERTINENT. В субисследовании PERFECT у больных со стабильной формой ИБС периндоприл улучшал эндотелийзависимую вазодилатацию: в пробе с реактивной гиперемией прирост вазодилатации плечевой артерии по данным ультрасонографии составил +0,7 % через 36 мес. терапии, причем достоверные изменения наблюдались уже через 6 мес. (Curran M.P. et al., 2006). В субисследовании PERTINENT в крови 1200 пациентов со стабильной формой ИБС изучались маркеры функции эндотелия: уровни брадикинина, ангиотензина II, цитокинов (фактора некроза опухолей), апоптоза, фактора Виллебранда (маркера повреждения эндотелия), D-димера и ингибитора-I тканевого активатора плазминогена (маркеров тромбоза). Периндоприл приводил к увеличению активности NOсинтазы на 27 %, снижал скорость апоптоза на 31 % и уровни других маркеров клеточного воспаления и повреждения (Ceroni C. et al., 2007). Улучшение исходов у больных ИБС на фоне терапии периндоприлом в исследовании EUROPA опосредуется через влияние на дисфункцию эндотелия, которая патогенетически связана с сердечнососудистой заболеваемостью.

В Европейском клиническом исследовании ASCOTBPL-A выявлены преимущества комбинации амлодипин/периндоприл в лечении больных АГ перед терапией с применением сочетания атенолол/ тиазид: относительный риск смерти снижался на 11 % (< 0,05), фатального и нефатального ИМ на 10 %, всех сердечнососудистых осложнений на 16 %, инсультов на 23 %, смерти от ССЗ на 24 % (Dahlof B., 2005). В субисследовании CAFE показано, что при сопоставимом уровне достижения САД на плечевых артериях центральное аортальное САД и пульсовое АД были достоверно меньшими (на 4,3 и 3 мм рт. ст., соответственно) в группе амлодипин/периндоприл, что достоверно коррелировало с меньшей частотой развития сердечнососудистых осложнений и почечной недостаточности (Fox K.M., 2003).

Исследования также посвящены изучению влияния периндоприла на ремоделирование сердца и прогрессирование диастолической дисфункции у больных ИБС с сердечной недостаточностью (Fox K.M., 2003; The premi investigators, 2006).

Нефропротективный эффект периндоприла доказан в ряде клинических исследований у пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом и микроальбуминурией, у пациентов с терминальной стадией ХПН (Чазова И.Е., 2002; Marre M., Leye A., 2007).

Периндоприл обладает хорошим профилем переносимости. В наиболее крупном постмаркетинговом исследовании у 47 351 больных АГ в течение 1 года наблюдения общая частота побочных эффектов составила 14,3 % с необходимостью отмены в 5 % случаев (Speirs C. et al., 1998).

В многоцентровом исследовании ПРЕМЬЕРА оценивали эффективности периндоприла у 1997 больных АГ в сочетании с ИБС и факторами риска (сахарный диабет 2го типа, ожирение, гиперлипидемия, аневризма брюшного отдела аорты, атеросклероз периферических сосудов (Карпов Ю.А. и соавт., 2006), причем не только гипотензивное действие периндоприла, но и его влияние на клиническое течение ИБС (частота обострений, необходимость в госпитализации). В результате терапии периндоприлом АД в среднем снизилось с 158,8/94,9 до 125,7/78,6 мм рт. ст., при этом средняя доза периндоприла составила 7,7 мг. Через 6 мес. терапии периндоприлом целевой уровень АД фиксировали у 86,2 % больных по сравнению с исходными результатами лечения до включения в исследование (42 %), а общая гипотензивная эффективность составила 96 %.

В исследовании ПРИВИЛЕГИЯ периндоприл в дозе 4 8 мг сравнивали по эффективности с эналаприлом в дозе 10 40 мг у 1485 больных АГ в амбулаторной практике (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2007). Через 3 мес. терапии в группе периндоприла АД снизилось с 166,1/98 до 127,6/79,6 мм рт. ст., в группе эналаприла с 166,9/97,8 до 135/83,3 мм рт. ст; целевого уровня удалось достичь у 83,6 и 54,5 % больных, получавших периндоприл и эналаприл, соответственно, а в подгруппах больных АГ и сахарным диабетом у 25,4 и 8,1 %, соответственно. Периндоприл при лучшей переносимости превосходил по антигипертензивной эффективности наиболее часто использумый в реальной практике ингибитор АПФ эналаприл число больных, у которых отмечались побочные эффекты, составило 19 в группе периндоприла и 95 в группе эналаприла.

Сравнительная оценка эффективности и переносимости периндоприла и каптоприла у 125 пациентов с острым ИМ проводилась в исследовании ПРЕСТИЖ (Беленков Ю.А. и соавт., 2005). Применение периндоприла у больных ИМ позволило достичь целевой дозы (4 8 мг/сут.) после титрования у 76,5% пациентов (для каптоприла - только 40,4%). На фоне терапии периндоприлом наблюдалось достоверное улучшение показателей качества жизни: суммарный показатель "качества жизни" уменьшился с 31,2 до 23,8.

В настоящее время компания "Сервье" создала новую лекарственную форму периндоприла периндоприла аргинин. Предшествующая форма периндоприла представляет собой соль tertбутиламин (солификация позволяет создать пролекарство), которая, несмотря на преимущества в технологии производства, имеет ограниченную стабильность при определенных климатических условиях (температура более 24 °С или влажность более 75 %) (Teleiko E., 2007). Для обеспечения стабильности препарата в сложных климатических зонах требовались специальная упаковка (контейнеры) и специальные условия транспортировки и хранения.

Изучение стабильности периндоприла под влиянием внешних факторов выявило, что при высокой влажности возможна деградация активного вещества в результате гидролиза с образованием диацида, а при относительно высоких температурах вследствие циклизации с образованием лактамоподобных веществ (Teleiko E., 2007). Использование солификации периндоприла позволяет не только повышать липофильность и биодоступность препарата при приеме внутрь (эффект пролекарства), но и обеспечивать защиту фармакологического вещества от деградации в условиях внешней среды. Так, показано, что соль tert-бутиламин повышает устойчивость к высоким температурам, но не защищает от повышенной гигроскопичности в экстремальных климатических условиях лекарственная активность препарата может снижаться более чем на 8 %; соль аргинина позволяет повысить стабильность периндоприла в условиях повышенной влажности (Teleiko E., 2007). При этом срок хранения препарата в виде периндоприла tertбутиламина даже в специальной упаковке не превышает 2 года, а периндоприла аргинина увеличивается до 3 лет (Teleiko E., 2007).

Изменения химического состава препарата сопровождаются изменением молекулярной массы и дозировки: молекулярная масса аргининовой соли на 25 % больше 542,7 против 441,6 для tert-бутиламина. Для достижения эквимолярного содержания препарата доза периндоприла аргинина составляет 5 мг (3,39 мг свободного периндоприла) в отличие от периндоприла tertбутиламина 4 мг (3,34 мг свободного периндоприла) (Teleiko E., 2007; Леонова М.В., 2008).

Изучена биоэквивалентность двух солей периндоприла в соответствующем исследовании у 36 здоровых добровольцев (средний возраст 31,3 года) (Teleiko E., 2007). Лекарственные формы препарата проявили сопоставимость фармакокинетики как периндоприла, так и его главного метаболита периндоприлата.

Изменение упаковки новой лекарственной формы периндоприла аргинина с блистера на контейнер также оказалось предпочтительнее для пациентов.

Периндоприл является хорошо изученным и высокоэффективным ингибитором АПФ с доказанными антигипертензивным, антиишемическим, органопротекторным эффектами, улучшающими отдаленный прогноз у пациентов с ССЗ. Новая соль периндоприла аргинина проявила сходное гипотензивное действие, переносимость и полную биоэквивалентность с предшествующей формой периндоприла, благодаря сохранению эквивалентного количества активного вещества. Поэтому все показания, зарегистрированные для предшествующей лекарственной формы, сохраняются и для периндоприла аргинина.

Повышение стабильности периндоприла аргинина во время транспортировки и хранения имеет большое значение в связи с широкомасштабным использованием этого препарата в мире. Практическое значение для врачей и пациентов повышения стабильности периндоприла аргинина заключается в обеспечении 100% эффективности независимо от условий хранения (в аптеке, дома и т.п.) и безопасности за счет уменьшения скорости деградации активного вещества.




Наиболее просматриваемые статьи: