Клинические формы и подходы к лечению печеночной энцефалопатии у больных циррозом

Буеверов А.О.

Энцефалопатия определяется как патологическое изменение функций головного мозга невоспалительного генеза, вызванное различными факторами и проявляющееся разнообразными нервно-психическими нарушениями. Под термином печеночная энцефалопатия (ПЭ) понимают весь комплекс церебральных нарушений, развивающихся вследствие острого или хронического поражения печени. Потенциально обратимые неврологические и психические нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в различных комбинациях, что позволяет выделить стадии ПЭ, которые, по сути, с учетом их обратимости, являются степенями тяжести.

Патогенез

В развитии ПЭ принимают участие два основных патогенетических механизма:

• острое или хроническое заболевание печени, сопровождающееся выраженным снижением ее детоксицирующей функции;
• формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг.

Знание указанных механизмов дает врачу возможность в определенной степени предвидеть развитие ПЭ у пациента с тем или иным патологическим состоянием. Так, при фульминантной печеночной недостаточности ПЭ наблюдается почти у всех больных, после хирургического наложения портокавального шунта - у 25-40%. У больных циррозом в патогенезе ПЭ участвуют как "внутренний", так и "внешний" механизмы, что ведет к развитию клинически манифестной энцефалопатии у 30-50%, а латентной - у 50-70%.

Знание патогенетических факторов ПЭ важно для выбора оптимального метода лечения.

Многолетнее изучение патогенеза ПЭ позволяет прийти к выводу, что, по всей видимости, рассмотренные механизмы действуют в комплексе. Комбинация неблагоприятных факторов у больного с острой или хронической патологией печени ведет к развитию комплекса нервно-психических нарушений, обозначаемых как ПЭ.

Вместе с тем многочисленные результаты исследований дают основание утверждать роль аммиака, как одного из важнейших нейротоксических метаболитов. Наиболее значительные количества аммиака образуются вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных его источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипортальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге.

Заболевания печени ведут как к снижению скорости детоксикации аммиака, так и к избыточному поступлению последнего в системную циркуляцию за счет портокавального шунтирования. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астроцитов, снижение активности нейрональных хлорных каналов, подавление образования АТФ и возбуждающих нейротрансмиттеров - глутамата и аспартата.

Важное значение для клинициста имеет знание разрешающих (триггерных) факторов, действие которых приводит к дебюту или углублению выраженности ПЭ.

Клинические формы

ПЭ представляет собой гетерогенную группу состояний, которая подразделяется на 5 форм.

Цирроз печени вследствие развития портальной гипертензии и печеночной недостаточности ведет к портосистемной ПЭ (ПСЭ) в одном из указанных вариантов, которые могут переходить один в другой. Вместе с тем ПСЭ у больных циррозом следует дифференцировать с псевдо-ПСЭ, описанной H. Kalk в 1958 г. и известной также под названиями "ложная печеночная кома" и "электролитная кома". Ведущая роль в патогенезе псевдо-ПСЭ принадлежит электролитному дисбалансу, представленному гипокалиемией и/или гипонатриемией, а также гипомагниемией, обусловливающим гипотоническую дегидратацию клеток головного мозга. Наиболее частая причина "электролитной комы" - передозировка петлевых диуретиков.

Латентная ПСЭ трудна для диагностики, так как характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики, а также изменений при регистрации спонтанной электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Однако распознавание этой формы крайне важно по двум причинам:

• частота латентной ПСЭ у больных циррозом достигает 50-70%, то есть представляет собой наиболее частое осложнение заболеваний печени вне зависимости от этиологии;
• латентная ПСЭ сопровождается неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, в том числе при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций.

С целью ранней диагностики ПСЭ в клинической практике широко применяются психометрические тесты: связи чисел, число-буква, линии, почерка, арифметический и др.

Следует учитывать, что за простотой и удобством психометрических тестов скрываются определенные недостатки, к которым в первую очередь относится влияние на их результаты многочисленных экзогенных и эндогенных факторов. Вероятность гиподиагностики ПСЭ можно свести к минимуму, используя несколько тестов у одного пациента и интерпретируя результаты в комплексе.

Острая и подострая рецидивирующая формы ПСЭ проявляются клинической манифестацией энцефалопатии у больного хроническим заболеванием печени. Как правило, у таких пациентов имеется фоновая латентная ПСЭ, которая остается нераспознанной при отсутствии целенаправленного диагностического поиска. Манифестация может быть различной степени выраженности - от I до IV стадии (ниже) и нередко, хотя и не всегда, обусловлена действием одного или нескольких триггерных факторов. Элиминация разрешающего фактора и терапевтические мероприятия обычно ведут к ликвидации всех клинических симптомов.

Хроническая персистирующая ПСЭ наблюдается редко, преимущественно у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. Помимо типичной психоневрологической симптоматики, наблюдаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии: атаксия, хореоатетоз, параплегия, колющие или сверлящие боли. Нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции.

Клинические стадии

Определение стадии ПЭ имеет важное значение для оценки прогноза пациента, так как этот критерий входит в наиболее надежную систему определения тяжести цирроза - функциональную классификацию Чайлд-Пью. Как уже отмечалось, стадии ПЭ, в сущности, являются степенями тяжести ввиду их потенциальной обратимости.

Достаточно характерен для ПЭ II-III стадии т.н. хлопающий тремор или астериксис, проявляющийся быстрыми сгибательными и разгибательными движениями в лучезапястных суставах.

ПЭ также сопровождается изменениями ЭЭГ, которые становятся явными на II стадии: уплощение кривой a-ритма, затем появление t- и d-активности. При ПЭ 0-I стадии ЭЭГ-диагностика осуществляется с использованием зрительных вызванных потенциалов.

Для оценки состояния сознания больного с ПЭ, в том числе в динамике на фоне терапии, может также применяться шкала Глазго. Сумма баллов определяет сознание пациента от ясного (15 баллов) до атонической комы (3 балла).

Прогноз

ПЭ - один из важнейших факторов, определяющих прогноз заболевания печени. При ПСЭ, развивающейся у больных циррозом, прогностическое значение оценить труднее, чем при фульминантной печеночной недостаточности, в первую очередь вследствие влияния многочисленных дополнительных факторов. Однако в литературе имеются статистические сведения, позволяющие приблизительно определить ближайший прогноз больного с ПСЭ. При ПЭ 0-I стадии в текущую госпитализацию выживаемость приближается к 100%, прогрессивно ухудшаясь с углублением стадии энцефалопатии: при II стадии выживаемость составляет 60-75%, при III-IV - в среднем около 30%. 10-20% пациентов остаются в живых после первого эпизода печеночной комы. Прогноз также зависит от ряда дополнительных факторов.

• Эндогенная печеночная кома (вследствие потери паренхимы печени) имеет худший прогноз по сравнению с экзогенной (вследствие сброса нейротоксинов кишечного происхождения по портосистемным шунтам).
• Важнейшее значение принадлежит объему остаточной паренхимы печени (косвенно определяется по выраженности печеночной недостаточности).
• На прогноз могут влиять этиология поражения печени и выраженность коллатерального кровообращения.
• Вероятность неблагоприятного исхода выше в пожилом возрасте и при наличии сопутствующих заболеваний.
• Следует учитывать возможность и скорость элиминации триггерных факторов; в первую очередь это относится к остановке желудочно-кишечного кровотечения.
• Существенно улучшает прогноз своевременно начатое адекватное лечение ПЭ.

Лечение

Базисные мероприятия

1. Элиминация этиологического фактора заболевания печени - в тех случаях, когда это возможно (например, в случае алкогольного цирроза). При циррозах вирусной этиологии назначение a-интерферона нередко вызывает усиление ПЭ, что ограничивает его применение. Однако при циррозе в исходе HBV-инфекции может с успехом применяться нуклеотидный аналог ламивудин, подавляющий активность вируса и, как следствие, улучшающий функциональное состояние печени.

2. Элиминация триггерных и отягощающих факторов ПЭ: остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т.д.

3. Санация кишечника. Очищение толстой кишки преследует цель удаления азотсодержащих субстанций, особенно важного в случаях желудочно-кишечного кровотечения, пищевой перегрузки белком и запора.

Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении, вплоть до слепой. Это может быть достигнуто путем перемены положения тела пациента: введение раствора начинают в положении больного на левом боку, затем продолжают в позиции на спине с приподнятым тазом и завершают в положении на правом боку. Общий объем вводимого раствора должен быть не менее 1000 мл дважды в день. В качестве растворов применяются натриево-ацетатный буфер (рН 4,5) или лактулоза (300 мл на 700 мл воды).

Пероральные слабительные при выраженной ПЭ лучше вводить через назогастральный зонд. Инфузия 1000 мл 10%-ного раствора маннитола в течение 60-90 минут, вызывая осмотическую диарею, обеспечивает практически полную элиминацию кишечного содержимого на протяжении последующих 3-4 часов. В случае желудочно-кишечного кровотечения маннитол следует вводить через зонд до выделения чистого раствора из прямой кишки. Помимо маннитола, могут применяться 20-30%-ный сульфат магния (50-100 мл), а также комплексный раствор, состоящий из гидрокарбоната натрия, хлорида натрия, хлорида калия, сульфата натрия и полиэтиленгликоля.

4. Диета. У больных с любой стадией ПЭ целесообразно ограничение поступления белка с пищей. При латентной ПЭ белок рекомендуется ограничить приблизительно до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), на I-II стадии - до 30 г/сут (0,4 г/кг). На III-IV стадиях оптимален перевод пациента на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. Белок в рационе больного ПЭ должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Растительные белки более богаты орнитином и аргинином и содержат меньше метионина и ароматических аминокислот. В отдельных случаях из рациона должны быть полностью исключены мясо, рыба, яйца и сыры. В то же время длительное и резкое ограничение белка способствует распаду эндогенных протеинов, что ведет к повышению концентрации азотсодержащих соединений в крови, поэтому поступление пищевого белка после улучшения состояния следует увеличивать в среднем на 10 г в 3 дня. После ликвидации признаков ПЭ (в том числе по результатам психометрических тестов) суточное количество белка может быть доведено до 80-100 г/сут (1-1,5 г/кг). Необходимо учитывать, что у каждого больного циррозом свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности его дефицит нужно восполнять парентеральными инфузиями.

Калорийность пищи (1800-2500 ккал/сут) обеспечивается адекватным поступлением жиров (70-140 г) и углеводов (280-325 г). Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что больным циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулина. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактат-ацидоза.

Пища больного циррозом должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов; при нарушении всасывания жирорастворимых витаминов показано их парентеральное введение.

Медикаментозная терапия

Лактулоза. Представляя собой невсасывающийся дисахарид (1,4-b-галактозид-фруктоза), лактулоза снижает внутрикишечный рН, препятствует размножению бактерий-аммониепродуцентов, всасыванию аммиака и аминосодержащих соединений, расщеплению глутамина в слизистой кишке. Лактулоза назначается 2-3 раза в сутки, дозировка препарата индивидуальна; в качестве простого, но надежного критерия эффективности рассматривается увеличение частоты стула до 2-3 раз в сутки. Наступление этого эффекта отражает снижение рН толстой кишки < 6,0.

Побочные эффекты лактулозы включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, вздутие живота, диарею и тенезмы. Длительная диарея может приводить к дегидратации и электролитному дисбалансу, поэтому при подборе дозы следует придерживаться правила, относящегося к частоте стула: "не реже чем два, не чаще чем три". Некоторые пациенты плохо переносят лактулозу из-за ее сладкого вкуса; для улучшения вкусовых качеств рекомендуется добавление лимонного сока.

Промежуточные метаболиты цикла мочевины. К этой группе относятся L-орнитин-L-аспартат, L-орнитин-a-кетоглутарат и аргинин-малат. Получивший наибольшее распространение L-орнитин-L-аспартат выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии, так и в форме гранулята для перорального приема. Механизмы действия препарата основываются на:

• стимуляции ферментов, участвующих в детоксикации аммиака - орнитин-карбамоил-трансферазы и глутаминсинтетазы;
• включении орнитина и аспартата в качестве субстратов в орнитиновый цикл мочевинообразования Кребса (образование мочевины из аммиака).

Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение 20-30 г препарата в течение 7-14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9-18 г в сутки. При длительном применении (6-месячный курс по 9 г в сутки перорально) препарат эффективно предотвращает рецидивы ПЭ.

Бензоат и фенилацетат натрия с успехом используются для лечения пациентов с врожденными дефектами ферментов орнитинового цикла. Способность препаратов к связыванию аммиака в крови служит основанием для его применения у больных ПЭ, однако эффект их непродолжителен.

Аминокислоты с разветвленной цепью (АКРЦ). Хотя аминокислотный дисбаланс рассматривается в качестве одного из патогенетических факторов ПЭ, корреляции между соотношением ароматических аминокислот и АКРЦ, с одной стороны, и выраженностью ПЭ, с другой, не обнаружено. Вероятно, положительный клинический эффект инфузий АКРЦ обусловлен уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах, а также улучшением обменных процессов в головном мозге. Следует учитывать, что АКРЦ являются важным источником белка для больных с ПЭ, которым требуется ограничение пищевого белка. Рекомендуемая дозировка - 0,3 г/кг/сут.

Антибиотики назначаются с целью подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры. Неомицин (доза 6-8 г/сут) и паромоцицин (3-4 г/сут) в настоящее время применяются редко ввиду их ото- и нефротоксичности. В последние годы предпочтение отдается более безопасному рифаксимину (суточная доза 1200 мг, длительность курса 1-2 недели). К другим антибиотикам, применяемым у больных ПЭ, относятся ципрофлоксацин, метронидазол и рифаксимин.

Рассматривая возможность назначения антибиотиков больным с ПЭ, важно учитывать не только их побочное действие, но и соотношение стоимость/эффективность. Можно констатировать, что терапевтическая ниша антибиотиков при ПЭ представлена двумя группами пациентов: нуждающимися в усилении действия лактулозы; не переносящими стандартную терапию.

Флумазенил - антагонист бензодиазепиновых рецепторов - назначается внутривенно струйно в дозе 0,2-0,3 мг, затем капельно 5 мг/ч. После улучшения состояния больного осуществляется переход на пероральный прием в дозе 50 мг/сут. Эффективность препарата выше, если причиной манифестации ПЭ явился прием барбитуратов или бензодиазепинов.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Бол. орг. пищевар. 2001; 3: 25-7.
2. Лебезев В.М., Губский Л.В. Печеночная энцефалопатия при хирургическом лечении больных с портальной гипертензией. Клин. мед. 1995; 73: 37-9.
3. Conn H.O., Bircher J. (eds.). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Bloomington, Illinois: Medi-Ed Press 1994: 243 p.
4. Hepatic encephalopathy. In: Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. Springer 2002: 234-54.
5. Plauth M., Egberts E.-H. Was ist gesichert in der therapie der hepatischen enzephalopathie? Internist 1993; 34: 35-42.
6. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind study. J. Hepatol. 1998; 28: 856-64.