Двс-синдром при заболевании почек

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) - неспецифический общепатологический процесс, в основе которого лежит активация свертывания крови и агрегации тромбоцитов, ведущая к циркуляции избыточного количества тромбина и образованию микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах и вызывающих их дисфункцию, с вторичной активацией фибринолиза и истощением плазменных ферментных систем, нередко сопровождающимся профузными кровотечениями.

Известно, что поддержание жидкого состояния крови в организме и локальное тромбообразование в месте повреждения сосуда осуществляются взаимодействием трех систем - свертывающей (образование тромба), естественных антикоагулянтов (препятствующих этому) и фибринолитической (направленной на удаление тромба). Последние две системы закономерно объединяются в единую противосвертывающую систему. Она уравновешивает активность системы коагуляции, включающей плазменные факторы свертывания, тромбоциты и сосудистый эндотелий. Изменения в каком-либо одном, а чаще в нескольких из перечисленных звеньев системы гемостаза характеризуются склонностью к внутрисосудистому свертыванию (ВС), тромбозам или кровоточивости. Нарушения функции системы гемостаза, ведущие к развитию этих процессов, могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и звеном патогенеза разных по этиологии и клиническим проявлениям болезней. В частности, установлено, что повышенная наклонность к тромбообразованию является одним из звеньев патогенеза атеросклероза, ИБС, диабетической ангиопатии, метастазирования при злокачественных новообразованиях.

В настоящее время придается также большое значение роли изменений системы гемостаза в патогенезе нефропатий. Современное представление о гемостазе как связующем звене между иммунитетом и воспалением подкрепляется данными, полученными при изучении механизмов индукции и прогрессирования гломерулонефрита (ГН). Установлено, что в процессе иммунного воспаления в клубочках почки отмечается локальная активация системы гемостаза, связанная со стимулирующим влиянием ряда цитокинов, продуцируемых клетками иммунной системы, на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, плазменное звено коагуляции и фибринолиз. При большой силе иммунного ответа создаются предпосылки для трансформации локальной внутрисосудистой коагуляции в органе-мишени - почке в диссеминированную с развитием клинической картины ДВС-синдрома. Внутрисосудистая коагуляция крови, морфологическим маркером которой считаются депозиты фибрина и гиалиновые тромбы в клубочках почек (образование их связано с отложением фибрина и фибриногена) [1], является одним из факторов прогрессирования ГН. Таким образом, локальное и/или диссеминированное ВС крови может рассматриваться как важное звено патогенеза как первичного ГН, так и ГН при системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (геморрагический васкулит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит), особенно при их быстропрогрессирующих вариантах. Велика также роль ДВС в развитии нефропатии беременных, гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Кроме того, по мере прогрессирования любого почечного заболевания с развитием и нарастанием хронической почечной недостаточности (ХПН) закономерно усиливаются процессы внутрисосудистой коагуляции, достигающие при терминальной стадии ХПН степени хронического ДВС-синдрома, поддержанию которого способствует лечение гемодиализом (ГД) [2]. Наконец, развитию ДВС-синдрома придают существенное значение в патогенезе отторжения почечного трансплантата, особенно острого и сверхострого, при которых активация ВС с последующим массивным тромбообразованием в сосудах пересаженного органа способна привести к тотальному некрозу трансплантата [3]. Из сказанного следует, что локальное и/или диссеминированное ВС крови сопровождает любой этап течения нефропатии - от ее дебюта до терминальной стадии, включая и посттрансплантационный период, оказывает влияние на клиническую картину и исход заболевания, может стать непосредственной причиной смерти больного. В связи с этим знание особенностей патогенеза, клиники, лабораторной диагностики ДВС-синдрома при заболеваниях почек поможет эффективному лечению этой многочисленной категории больных.

В норме гемостаз инициируется любым повреждением сосудистой стенки, в первую очередь сосудистого эндотелия, вследствие чего становится возможным взаимодействие тромбоцитов текущей крови с субэндотелиальными структурами, содержащими коллаген, что приводит к активации пластинок с образованием первичной тромбоцитарной пробки. С другой стороны, активируется также плазменный механизм коагуляции в результате как попадания в кровоток тканевого тромбопластина (внешний механизм коагуляции) из поврежденных тканей, так и контакта с измененной сосудистой стенкой ХII фактора свертывания - фактора Хагемана (внутренний механизм коагуляции). Следствием активации плазменного каскада коагуляции является образование ключевого фермента гемостаза - тромбина. На заключительном этапе свертывания крови последний преобразует фибриноген в фибрин и активирует ХIII фактор - фибринстабилизирующий, чем завершает процесс образования тромба. Патологическое тромбинообразование предотвращается системой естественных антикоагулянтов, центральную роль в которой играет антитромбин III (АТIII). Кроме нее, существует фибринолитическая система, генерирующая плазмин (фибринолизин) путем воздействия тканевого активатора плазминогена на неактивный фермент. Плазмин растворяет сгусток фибрина, не допуская распространения тромбообразования [4]. Таким образом, осуществление нормального гемостаза требует активации тромбоцитарного и/или плазменного звеньев свертывающей системы. Неадекватно усиленная активация одного или обоих звеньев даже при нормальном функционировании противосвертывающей системы способна привести к генерализованному тромбообразованию. Наличие заболевания почек, особенно протекающего с нефротическим синдромом (НС), связано с выраженным воздействием на систему гемостаза , что клинически может проявляться возникновением тромбозов.

Тромбозы при НС являются следствием нарушения функционального состояния системы гемостаза, затрагивающего практически все ее звенья и проявляющегося активацией механизмов коагуляции и депрессией противосвертывающих механизмов: гиперагрегацией тромбоцитов в ответ на различные виды индукторов in vitro, значительным повышением уровня фибриногена и ХIII фактора, приобретенным дефицитом АТIII, который развивается у ряда больных с НС из-за массивной протеинурии, снижением фибринолитической активности крови [5].

В этих условиях любые факторы внешней и внутренней среды организма, способные индуцировать дополнительную внутрисосудистую активацию системы гемостаза, могут привести к развитию ДВС-синдрома. К экзогенным факторам у нефрологических больных относятся в первую очередь интеркуррентные инфекции, бактериальные или вирусные, часто осложняющие течение тяжелого ГН, лечение препаратами, повышающими тромбогенный потенциал крови (в том числе и кортикостероидами) и снижающими ее противосвертывающий потенциал, катетеризация сосудов, установка артериовенозного шунта для проведения ГД. Основным эндогенным фактором, способствующим развитию ДВС-синдрома у больных с нефритами, является высокая активность почечного процесса, которая определяется выраженностью иммунного воспаления в клубочках почки.

Этиология и патогенез ДВС-синдрома

ДВС-синдром, возникающий при генерализованной активации системы гемостаза, является неспецифическим общепатологическим процессом с весьма многообразной этиологией. К основным причинам его развития в первую очередь можно отнести сепсис, все виды шока, злокачественные новообразования, травмы, травматичные хирургические вмешательства, акушерскую патологию. В терапевтической практике ДВС-синдром чаще встречается при выраженных аллергических реакциях, в том числе лекарственного генеза, внутрисосудистом гемолизе, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек (хронический ГН - ХГН, быстропрогрессирующий нефрит), аутоиммунных болезнях. Наиболее часто ДВС-синдром отмечается у больных волчаночным нефритом (ВН), возможно, потому, что СКВ свойственна большая выраженность как иммунных реакций, так и тромбогеморрагических проявлений.

Полиэтиологичность ДВС-синдрома, безусловно, отражается на особенностях его патогенеза. В зависимости от инициального механизма активации гемостаза можно выделить следующие формы ДВС-синдрома [1,6]: с преобладанием активации прокоагулянтного звена гемостаза вследствие попадания в кровоток извне тканевого тромбопластина, вызывающего свертывание крови по внешнему механизму (акушерские осложнения, краш-синдром и т.п.); с преобладающей активностью сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в результате генерализованного поражения сосудистого эндотелия и/или первичной активации тромбоцитов (СКВ, системные васкулиты, аллергические реакции, инфекции); с одинаковой активностью прокоагулянтного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в результате контактной и фосфолипидной активации внутреннего механизма свертывания через ХII фактор и фосфолипиды клеточных мембран (экстракорпоральное кровообращение, протезирование сосудов и клапанов сердца, ГД, внутрисосудистый гемолиз, острое отторжение трансплантата, ГУС).

Большое значение в развитии ДВС-синдрома имеет агрегация клеток крови (сладж-синдром) в зоне микроциркуляции, приводящая к ее нарушению. При этом освобождение из клеток веществ с прокоагулянтной активностью усугубляет активацию системы гемостаза, способствует развитию множественных микротромбозов и прогрессированию ДВС-синдрома. Этот механизм играет существенную роль при всех видах шока, в том числе и гиповолемическом, осложняющем в некоторых случаях НС с критически низким уровнем альбумина крови (ниже 15 г/л), заболеваниях, протекающих с эритроцитозом и тромбоцитозом.

Генерализованная активация процесса свертывания и агрегации клеток характерна для I стадии ДВС-синдрома - стадии гиперкоагуляции. При хроническом течении процесса она сохраняется длительное время благодаря компенсаторным механизмам противосвертывающей системы. Срыв последних обусловливает переход его во II стадию - нарастающей коагулопатии потребления. При этом отмечаются уменьшение количества тромбоцитов и фибриногена вследствие их убыли (потребления) на образование тромбов, расход плазменных факторов коагуляции.

III стадия ДВС-синдрома - стадия выраженной гипокоагуляции. Генез ее сложен и связан с несколькими факторами [5], в их числе:

• коагулопатия потребления ;
• активация фибринолиза, в процессе которого образуются продукты деградации фибрина (ПДФ), обладающие антикоагулянтным и антиагрегантным свойствами;
• блокирование полимеризации фибрин-мономеров, образующихся в условиях избытка тромбина в циркуляции, и фибриногена накапливающимися ПДФ. В результате этого процесса, ставшего возможным при одновременном воздействии на фибриноген тромбина и плазмина, происходит формирование растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ), обладающих резистентностью к тромбину.

В результате действия перечисленных механизмов в этой стадии ДВС-синдрома нередко отмечается неуправляемая кровоточивость, дополнительный вклад в развитие которой вносит так называемая тромбоцитопатия потребления. Она связана со своеобразной дисфункцией тромбоцитов, обусловленной тем, что после убыли большинства активных тромбоцитов в микротромбы в кровотоке остаются наименее активные в функциональном отношении пластинки. III стадия ДВС-синдрома является критической. Именно она часто заканчивается летально даже при интенсивной корригирующей систему гемостаза терапии. В случае благоприятного течения процесса и эффективности терапевтических мероприятий наблюдается постепенное восстановление гемокоагуляционного и фибринолитического потенциала крови, характерное для IV, восстановительной, стадии ДВС-синдрома.

Кроме описанных механизмов, в патогенезе ДВС-синдрома важная роль отводится нарушениям в системе естественных антикоагулянтов, главным образом дефициту АТIII. Последний является самым мощным ингибитором свертывания крови, на долю которого приходится 70 - 80% ее первичной антикоагулянтной активности. АТIII нейтрализует активность большинства факторов свертывания, но в первую очередь тромбина. Взаимодействие АТIII с тромбином катализируется гепарином, плазменным кофактором которого является АТIII. Гепарин ускоряет инактивацию тромбина в 2000 - 3000 раз, превращая АТIII плазмы в антикоагулянт немедленного действия [4, 7]. В ходе развития ДВС-синдрома уровень АТIII прогрессивно снижается, начиная со стадии гиперкоагуляции, вследствие его расходования на нейтрализацию тромбина и других факторов свертывания. Нарастающий дефицит АТIII способствует генерализации внутрисосудистой коагуляции. Исходное снижение уровня АТIII имеет особое значение для развития ДВС-синдрома у пациентов с нефротическим типом нефрита, в том числе и волчаночного, у которых дефицит АТIII является следствием массивной протеинурии [7]. В случаях сочетания НС и ДВС-синдрома дефицит АТIII может нарастать особенно резко, что усугубляет клиническую ситуацию.

По характеру течения принято выделять острую, подострую (затяжную), рецидивирующую, хроническую и латентную формы ДВС-синдрома. В нефрологической практике наиболее часто картина острого ДВС-синдрома с развитием неконтролируемых кровотечений и нарушением микроциркуляции в органах наблюдается при всех формах ВН, коррелируя с тяжестью поражения почек, и колеблется от 5% у больных ВН без НС до 36% при быстропрогрессирующем ВН (БПВН) [8].

Клиническая картина

Клиническая картина ДВС-синдрома варьирует от малосимптомных и даже бессимптомных форм при латентном течении процесса до клинически манифестных, проявляющихся яркой мультиорганной патологией. Полиморфизм клинических симптомов ДВС-синдрома обусловлен ишемическими (тромботическими) и геморрагическими повреждениями в первую очередь органов, имеющих хорошо выраженную микроциркуляторную сеть (легкие, почки, надпочечники, печень, желудочно-кишечный тракт, кожа), блокада которой вследствие генерализованного тромбообразования приводит к их дисфункции. При этом симптомы ДВС-синдрома наслаиваются на симптомы основного заболевания, ставшего причиной этого осложнения.

Наиболее частым (у 55 - 75% больных) признаком ДВС-синдрома является геморрагический синдром, который характеризуется кровоизлияниями в кожу и слизистые (синяки, конъюнктивальные кровоизлияния); носовыми, маточными, желудочно-кишечными кровотечениями, реже - почечными и легочными. У больных с поражением почек следует обращать внимание на появление или нарастание эритроцитурии при отсутствии видимых причин для этого (мочекаменной болезни, лекарственной нефропатии). Сочетание кожного геморрагического синдрома с нарастающей гематурией может быть одним из ранних клинических проявлений ДВС-синдрома у больных с разными формами ВН.

Закономерным следствием кровоточивости является развитие постгеморрагической анемии. Тяжесть ее почти всегда усугубляется присоединением гемолитического компонента (если только ДВС-синдром не развивается при заболеваниях, характерной чертой которых является внутрисосудистый гемолиз). Причиной гемолиза при ДВС-синдроме является механическое повреждение эритроцитов при контакте с многочисленными тромбами в системе микроциркуляции. При этом может наблюдаться характерная клинико-лабораторная картина гемолиза - желтушность склер, ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина в плазме, гемоглобинурия.

Помимо геморрагий, клиническую картину, тяжесть и исход ДВС-синдрома определяют тромботические (ишемические) расстройства с блокадой микроциркуляции в органах, приводящие к нарушению их функций. Наиболее частыми органами-мишенями при этом являются легкие и/или почки из-за особенностей микроциркуляции в них. Поражение легких характеризуется картиной острой легочной недостаточности с нарастающими одышкой и цианозом, развитием инфарктов и ателектазов легких, прогрессирующим интерстициальным, а затем и альвеолярным отеком легких (острый респираторный дистресс-синдром взрослых).

Вторым по частоте органным поражением при ДВС-синдроме является поражение почек с развитием острой почечной недостаточности (ОПН). У пациентов с нефропатиями этот симптом развивается практически в 100% случаев, поскольку ишемическое повреждение почек вследствие внутрисосудистой коагуляции крови в почечных капиллярах и артериолах наслаивается на исходное почечное повреждение (ХГН, ВН), сопровождающееся локальным внутрисосудистым свертыванием крови. Выраженность ОПН в этих случаях зависит от тяжести ДВС-синдрома, которая в свою очередь обусловлена степенью активности почечного процесса. Клинически отмечаются прогрессирующее снижение диуреза, вплоть до анурии, увеличение протеинурии и/или гематурии, нарастание уровня креатинина в крови. Сочетанное поражение легких и почек в рамках ДВС-синдрома протекает особенно тяжело и является неблагоприятным прогностическим фактором. Такой характер течения острого ДВС-синдрома в ряде случаев отмечается у больных СКВ с БПВН.

Кроме поражения легких и почек, ишемические расстройства могут проявляться некрозами печени (желтуха, цитолитический синдром), тромбозами мелких сосудов желудочно-кишечного тракта с развитием острых язв, мезентериальными тромбозами с развитием инфаркта кишечника, тромбозом сосудов головного мозга с развитием ишемических инсультов, острой надпочечниковой недостаточностью вследствие тромбоза сосудов надпочечников, периферическими симметричными некрозами кожи, артериальными тромбозами и эмболиями и другими симптомами. Характерным для острого ДВС-синдрома является сочетанное поражение двух органов и более. Наиболее тяжелым проявлением ДВС-синдрома является гемокоагуляционный шок, обусловленный нарушением микроциркуляции в жизненно важных органах, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Диагностика ДВС-синдрома

Диагностика острого ДВС-синдрома не вызывает затруднений, если он развивается в рамках тех видов патологии, при которых является единственно возможной формой нарушения гемостаза (шок, сепсис, массивный внутрисосудистый гемолиз, акушерская патология и др.). У нефрологических больных установление диагноза ДВС-синдрома сопряжено со значительными трудностями, особенно при наличии НС, ХПН, нефрита при системных заболеваниях, в первую очередь БПВН, поскольку эти заболевания могут сопровождаться как тромботическими, так и геморрагическими осложнениями. В этих ситуациях огромное значение приобретает лабораторная диагностика. Спектр коагулологических исследований должен быть достаточно широк, чтобы полностью охарактеризовать изменения всех звеньев системы гемостаза.

Патология тромбоцитарного звена проявляется тромбоцитопенией и тромбоцитопатией потребления, нарастающими по мере прогрессирования ДВС-синдрома. Для тромбоцитопатии характерно повышение в плазме уровня b-тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4 - секреторных продуктов тромбоцитов, отражающих их внутрисосудистую активацию. У больных ВН частота и выраженность тромбоцитопении коррелируют с активностью почечного процесса, достигая максимальных значений при БПВН, который наиболее часто осложняется ДВС-синдромом.

Плазменное звено коагуляции характеризуется изменением целого ряда лабораторных параметров, основными из которых являются снижение уровня фибриногена вследствие потребления его в процессах генерализованного тромбообразования и удлинение тромбинового времени (ТВ) - показателя, характеризующего конечный этап свертывания - переход фибриногена в фибрин под действием тромбина. Причиной удлинения ТВ являются гипофибриногенемия и/или наличие в циркуляции ПДФ.

Система естественных антикоагулянтов характеризуется снижением уровня АТIII, выраженность которого отражает тяжесть ДВС-синдрома. Диагностически значимым является уровень АТIII ниже 80%.

Активация фибринолиза устанавливается на основании снижения уровня плазминогена, расходуемого на генерализованный тромболизис. Однако основным лабораторным показателем этого процесса являются ПДФ, концентрация которых пропорциональна выраженности ДВС-синдрома.

Кроме описанных лабораторных признаков, для диагностики ДВС-синдрома исключительно важно выявление маркеров внутрисосудистой коагуляции крови. Этой цели служит определение РКФМ - комплексов фибрин-мономеров с ПДФ и фибриногеном, образующихся в процессе деградации молекул фибриногена/фибрина под действием тромбина и плазмина. В норме некоторое их количество всегда определяется в кровотоке, коррелируя с уровнем фибриногена. При ДВС-синдроме возникает парадоксальная ситуация нарастания РКФМ при наличии гипофибриногенемии, что само по себе является диагностическим признаком. Выявление РКФМ основано на феномене паракоагуляции - осаждении их 50% этанолом, протамина сульфатом. При этом происходит желирование плазмы, содержащей РКФМ.

У больных с нефропатиями, особенно ХГН нефротического типа, ВН истинная гипофибриногенемия практически никогда не отмечается, поскольку уровень фибриногена в крови исходно повышен. В этих случаях необходимо обращать внимание на снижение концентрации фибриногена по сравнению с исходной, особенно если это сопровождается нарастанием РКФМ и тромбоцитопении.

Какого-либо одного патогномоничного лабораторного признака ДВС-синдрома не существует, поэтому диагностика возможна лишь на основании учета изменения нескольких параметров коагуляции [7].

Лечение ДВС-синдрома

Поскольку ДВС-синдром у пациентов с заболеваниями почек можно рассматривать как “вторую болезнь”, одним из принципов его лечения является активная терапия основного заболевания - СКВ, ХГН, системных васкулитов. Как правило, это связано с назначением или повышением доз иммунодепрессивных препаратов (преднизолона, цитостатиков), использованием их в сверхвысоких дозах (пульс-терапия). Эффективная патогенетическая терапия почечного процесса способствует уменьшению выраженности ДВС-синдрома, но полностью купировать его может лишь базисная терапия. Она основана на следующих вытекающих из особенностей патогенеза ДВС-синдрома принципах [7].

• В ходе развития ДВС-синдрома происходят срыв и прогрессирующее истощение в первую очередь противосвертывающих механизмов - АТIII, компонентов системы фибринолиза, в связи с чем принципиально важным терапевтическим подходом является восполнение их дефицита. Эту функцию выполняет свежезамороженная плазма (СЗП), содержащая все компоненты в естественном сбалансированном составе и в достаточной концентрации. При этом объем трансфузий зависит от остроты и выраженности ДВС-синдрома.
• Все стадии ДВС-синдрома, включая фазу гипокоагуляции, протекают с выраженной активацией плазменных факторов коагуляции, что диктует необходимость проводить заместительную терапию СЗП под прикрытием гепарина. С другой стороны, монотерапия гепарином в этой ситуации малоэффективна из-за развития феномена гепаринорезистентности, связанного с дефицитом АТIII, а иногда и опасна. Поэтому гепарин необходимо вводить только в комплексе с СЗП.
• На всех этапах развития ДВС-синдрома существует активация тромбоцитарного звена гемостаза, что требует назначения антиагрегантов (дипиридамол, трентал) и препаратов реологического действия (реополиглюкин).

Таким образом, коррекционно-заместительная терапия СЗП (средняя доза 6 - 12 мл /кг в cутки) с гепарином (общая суточная доза 15 000 - 25 000 ЕД) и антиагрегантами является патогенетическим методом лечения ДВС-синдрома, поскольку воздействует на ключевые механизмы его развития. При массивной кровоточивости, являющейся следствием избыточной активации фибринолиза, применяются лишь мини-дозы гепарина (2500 - 5000 ЕД), которые вводят непосредственно в переливаемую плазму. Кроме перечисленных препаратов, в этой ситуации следует применять ингибиторы фибринолиза (трасилол и его аналоги в дозе не менее 100 000 ЕД).

Выраженная анемия, развивающаяся при ДВС-синдроме, требует назначения эритроцитной массы. Переливание консервированной крови противопоказано из-за ее потенцирующего внутрисосудистую коагуляцию действия, обусловленного наличием микросгустков и клеточных агрегатов. В ряде случаев в лечении ДВС-синдрома большое значение имеет плазмаферез. В нефрологической практике его используют в комплексном лечении БПВН, осложненного ДВС-синдромом. Помимо терапии, направленной на восстановление нормального гемостатического потенциала крови, при ДВС-синдроме иногда требуется лечение органных нарушений, развивающихся вследствие блокады микроциркуляции, - острой дыхательной и надпочечниковой недостаточности, ОПН (что особенно часто наблюдается в нефрологической практике), вплоть до применения ГД.

В последнее время ведется поиск новых возможностей в лечении ДВС-синдрома - использование низкомолекулярных гепаринов, тромболитических препаратов, концентратов АТIII, приготовленных из человеческой плазмы.

Литература:

1. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. - Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. - М: Медицина, 1989.
2. Sagripanty A., Cupisty A., Baicchi U. Nephron 1993;6:273-7.
3. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans H.A. Kidney Int 1994; 46: 287-96.
4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. - Физиология системы гемостаза. - М. 1995.
5. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Козловская Н.Л. и др. // Тер.арх.1988. -№6.-С.7-13.
6. Баркаган З.С. - Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988.
7. Лычев В.Г. - Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. - М: Медицина, 1993.br> 8. Тареева И.Е., Козловская Л.В., Романова М.Д. и др. // Тер.арх. - 1992.-№11. - С.49-52.

Козловская Н.Л.
Н.Л. Козловская - канд. мед. наук, доцент кафедры нефрологии факультета последипломного образования (зав.-чл.-корр. РАМН проф. И.Е. Тареева)