Особливості ендотеліальної функції у хворих у ранній післяінфарктний період на тлі терапії периндоприлом.

На теперішній час широко досліджується взаємозв'язок між станом ендотелію і процесом атерогенезу, так як порушення ендотеліальної функції є однією з основних причин розвитку серцево-судинних захворювань, зокрема ішемічної хвороби серця (ІХС). Одним з перших проявів дисфункції ендотелію, які передують органічному пошкодженню, є порушення його вазорегулюючої функції [3]. Відповідь ендотелію на збільшення швидкості кровотоку лежить в основі методу реактивної гіперемії, яка дозволяє оцінити його функцію за допомогою проби з ендотелійзалежною вазодилатацією (ЕЗВД).

У розвитку дисфункції ендотелію значну роль відіграє ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Вперше покращання функції ендотелію у хворих з ІХС під впливом інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) було показано в дослідженні TREND при проведенні серійних коронароангіограм [11]. У дослідженнях HOPE (2000) та EUROPA (2003) доведено вазопротекторну дію раміприлу і периндоприлу в пацієнтів зі збереженою функцією лівого шлуночка та їх властивість запобігати розвитку серцево-судинних ускладнень (інфаркту міокарда (ІМ), мозкового інсульту, серцевої смерті) [8, 15]. Проте недостатньо вивчено вплив периндоприлу на судинорухову функцію ендотелію у хворих у післяінфарктний період. Враховуючи це, ми дослідили зміни стану ендотелію плечової артерії методом ультразвукового дослідження та проби із реактивною гіперемією при застосуванні периндоприлу.

Метою дослідження було вивчити зміни ендотелійзалежної дилатації плечової артерії у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда в ранній післяінфарктний період, яким до базисної терапії додавали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприл.

Матеріали і методи

Комплексне обстеження проводили у відділі інфаркту міокарда та відновного лікування ННЦ "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" 29 хворим, вік яких у середньому становив (56,2±2,6) року, з гострим ІМ через 12-14 днів після його розвитку і в динаміці через 3 і 6 міс. Всі хворі отримували базисну терапію та інгібітор АПФ - периндоприл.

Для оцінки функціонального стану визначали показники коронарного резерву, внутрішньосерцевої гемодинаміки, ендотеліальної функції. Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки оцінювали за допомогою ехокардіографії на ультразвуковому сканері "SA9900 Prime Medison" (Корея). Реєстрували двокамерні позиції серця, оцінювали кінцеводіастолічний (КДО) і кінцевосистолічний (КСО) об'єми, фракцію викиду (ФВ). Також вираховували товщину стінок лівого шлуночка в діастолу - задньої стінки і міжшлуночкової перегородки, діаметр аорти, лівого передсердя і правого шлуночка.

Коронарний резерв оцінювали на підставі результатів дозованого фізичного навантаження (ДФН) при велоергометрії (ВЕМ), яку здійснювали за загальноприйнятою методикою на тлі застосування антиішемічної терапії. Тест проводили хворим уранці натщесерце в положенні сидячи на велоергометрі "ВЭ-02" з реєстрацією ЕКГ на 6-канальному електрокардіографі "Bioset" (Німеччина) у 12 стандартних відведеннях. Пробу проводили за безперервною східчасто-зростаючою схемою, починаючи з потужності 25 Вт з подальшим збільшенням кожного рівня навантаження на 25 Вт до розвитку ішемічних показників змін ЕКГ і/або болю. Тривалість ДФН на кожному рівні становила 5 хв.

Критеріями припинення ВЕМ були загальноприйняті ознаки - ішемічна реакція у вигляді депресії сегмента ST горизонтального типу більше 1 мм або розвиток ангінозного нападу. Оцінювали порогову потужність, порогову частоту скорочень серця і артеріальний тиск (АТ), показник подвійний добуток, виконану роботу, відношення подвійного добутку до виконаної роботи.

Для оцінки функціонального стану ендотелію всім пацієнтам проводили дуплексне сканування плечової артерії, а також проводили пробу з реактивною гіперемією. Зміни діаметра плечової артерії у відповідь на збільшення потоку крові при проведенні проби з реактивною гіперемією оцінювали за методикою D. Celermajer. Діаметр судини та швидкість кровообігу вимірювали через 30-90 с після декомпресії.

Зміни діаметра плечової артерії оцінювали за допомогою лінійного датчика 7 мГц ультразвукової системи "Siemens" ("Sonoline Omnia", Німеччина). Ендотелійзалежну вазодилатацію артерії розцінювали як відношення зміни діаметра плечової артерії під час проби з реактивною гіперемією до діаметра в стані спокою, виражене у відсотках. Нормальною вважали реакцію плечової артерії, при якій збільшення її діаметра було понад 10 % порівняно з вихідними даними.

Результати дослідження були оброблені за допомогою методів математичної статистики, критерієм достовірності різниці показників вважали (P<0,05).

Результати та їх обговорення

На підставі обстеження 29 пацієнтів встановлено, що швидкість кровообігу в плечовій артерії до і після її компресії збільшувалася з кожним наступним обстеженням, проте ці зміни були недостовірними; більш значущим був приріст швидкості кровообігу в плечовій артерії при третьому обстеженні. Така спрямованість зсувів стосувалася цього показника як у період систоли, так і в період діастоли.

Одним з головних показників функції ендотелію є приріст діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію. Було встановлено, що при першому обстеженні нормальну реакцію плечової артерії на компресію зареєстровано у 3 пацієнтів, при другому обстеженні - у 9, при третьому - у 20 хворих. У зв'язку з цим цілком закономірним є збільшення показника приросту діаметра плечової артерії від першого до третього обстеження - з (6,22±0,66) до (12,47±1,07) %.

Аналізуючи динаміку приросту діаметра плечової артерії, можна сказати, що він зростав до другого обстеження у 59,4 % хворих, не змінювався - у 28,1 %, знижувався - у 12,5 % пацієнтів. При третьому обстеженні цей показник становив відповідно 78,1; 12,5 і 9,4 %. Зміни показника розцінювали як значущі при їх динаміці понад 10 % порівняно з вихідними даними.

Отримані результати дозволили встановити позитивну дію терапії (що включала периндоприл додатково до базисного лікування) на відновлення ендотеліальної функції, яка спостерігалася на всіх етапах спостереження і досягла достовірності показників при третьому обстеженні.

Оскільки однією з причин виникнення порушень функції ендотелію є зменшення продукції оксиду азоту (NO) внаслідок оксидантного стресу, були проаналізовані окремі показники активності системного запального процесу, інтенсивності оксидантного стресу та атерогенної модифікації ліпідів, взаємозв'язок між якими призводить до ініціації системних порушень, їх підтримки та ланцюгового патологічного процесу. При 1-му обстеженні у хворих з ІМ спостерігали ознаки активності системного запального процесу, про що свідчив рівень С-реактивного білка (СРБ), який становив (11,14±1,28) мг/л і у 9,3 разу перевищував норму. Цей стан супроводжувався підвищенням інтенсивності перекисного окиснення ліпідів і характеризувався зростанням рівня малонового діальдегіду (МДА) у плазмі крові до (3,81±0,13) мкмоль/л, що на 277 % перевищувало нормальні показники (P<0,001), і зменшенням активності антиоксидантного ферменту каталази на 44 % до (5,53±0,15) мккат/л. Активність АПФ у плазмі крові досліджених хворих була достовірно (Р<0,001) підвищеною на 257 % і становила (53,96±3,87) мккат/л. Ці процеси сприяли інтенсифікації проатерогенної модифікації ліпопротеїдів низької і дуже низької густини. Так, вміст холестерину в мишачих макрофагах після їх інкубації з плазмою хворих становив (324,1±11,1) мкг/мг білка, що було на 221 % більше за норму - (101,1±11,8) мкг/мг білка (P<0,001). Вміст тригліцеридів у мишачих макрофагах після інкубації їх з плазмою досліджуваних хворих був майже в 10 разів більший за нормальне значення ((38,7±1,2) мкг/мг білка) і становив (381,2±16,8) мкг/мг білка (P<0,001).

Через 6 міс лікування спостерігали сприятливий клінічний перебіг післяінфарктного періоду, який полягав у значному зниженні активності системного запалення, інтенсивності процесів перекисного окиснення ліпідів та проатерогенної модифікації ліпопротеїдів. Вже через 3 міс виявляли достовірні позитивні зміни вищезазначених показників, які продовжували покращуватися до шостого місяця, хоча і не досягли нормальних значень. Так, вміст СРБ через 6 міс лікування у хворих дослідної групи зменшився порівняно з вихідним на 61 % - з (11,14±1,28) до (4,39±1,00) мг/л (Р<0,001), залишившись на тому ж рівні, що і через 3 міс. Рівень МДА в плазмі крові цих пацієнтів через 6 міс лікування становив (2,45±0,16)·10-3 ммоль/л, що було менше, ніж на початку дослідження, на 36 % (P<0,01) та на 15 % менше, ніж через 3 міс лікування (Р>0,05). Зменшення активності процесів ПОЛ у крові супроводжувалося зростанням рівня каталази на 26 % (з (5,53±0,15) до (6,95±0,12) мккат/л, Р<0,01), у той час як при другому обстеженні через 3 міс - на 19 % (до (6,57±0,14) мккат/л, Р<0,01). Зменшенню інтенсивності системного запалення та оксидантного стресу сприяло зниження активності АПФ - через 6 міс лікування активність АПФ у плазмі крові хворих знизилася на 54 % (з (53,96±3,87) до (25,00±1,83) мккат/л, Р<0,001) порівняно з другим обстеженням, коли активність АПФ знизилася на 45 % (до (29,88±2,27) мккат/л, Р<0,001). Зменшення інтенсивності процесів перекисного окиснення ліпідів і системного запалення супроводжувалося суттєвим і прогресуючим зниженням інтенсивності проатерогенної модифікації ліпопротеїдів низької і дуже низької густини. Так, вміст холестерину в мишачих макрофагах після інкубації з плазмою цих хворих зменшився порівняно з вихідним значенням на 29 % і становив (231,55±9,32) мкг/мг білка (Р<0,05) через 3 міс і на 42 % (до 187,37±5,42) мкг/мг білка (Р<0,05) - через 6 міс. Вміст тригліцеридів у мишачих макрофагах через 3 міс знизився на 33 % від вихідного рівня (до (257,35±13,74) мкг/мг білка, Р<0,05) і особливо через 6 міс - на 49 %, становлячи (192,88±10,27) мкг/мг білка (Р<0,05).

На наступному етапі пацієнти були розподілені на три підгрупи залежно від динаміки ФВ: підгрупу А становили 12 пацієнтів, у яких ФВ не змінювалася протягом спостереження, підгрупу Б - 13 пацієнтів, у яких ФВ підвищувалася, і підгрупу В - 4 хворих, у яких ФВ знизилася. Було проведено зіставлення динаміки ФВ, даних ВЕМ і функції ендотелію.

Встановлена залежність між характером динаміки ФВ і показником приросту діаметра плечової артерії, який збільшувався у хворих підгруп А і Б, у той час, як у підгрупі В до другого обстеження він знижувався, а до третього - зростав до рівня вихідних даних, що свідчило про наявність дисфункції ендотелію в останній підгрупі.

Залежно від динаміки ФВ відновлювалася толерантність до фізичного навантаження. У підгрупі А величина виконаної роботи збільшувалася від першого до третього обстеження (з (28,1±3,7) до (91,4±5,5) кГм), у підгрупі Б - (з (34,5±3,65) до (88,4±13,3) кГм), у підгрупі В - (з (31,5±5,51) до (65,5±10,3) кГм.

Ендотелій судин можна вважати активною системою, яка сприяє утворенню багатьох факторів релаксації і констрикції, баланс між якими і обумовлює його нормальне функціонування і спостерігається у здорових осіб. Доведено, що фактори ризику розвитку ІХС мають значний вплив на функцію ендотелію, призводячи до її погіршення навіть за відсутності клінічних проявів захворювання. На думку деяких авторів, така висока чутливість до проатерогенних факторів дає можливість використовувати здатність ендотелію до потікзалежної вазодилатацї як один з діагностичних маркерів розвитку ІХС. Встановлено [6, 12, 16], що у випадках відсутності гемодинамічно значущого стенозу вінцевих артерій за даними коронарографії і водночас виникнення вазоконстрикції у відповідь на ендотелійзалежні стимули, реєстрували хоча б один з факторів ризику атеросклерозу чи потовщення стінки артеріальних судин.

Цілком закономірно, що багатофакторність прогресування атеросклерозу сприяє розвитку дисфункції ендотелію [6, 8]. Прослідкувати і встановити послідовність і каскадність процесів, що приводять в решті-решт до клінічних проявів, не завжди можливо. Водночас, не підлягає сумніву, що зростання активності системного запалення, інтенсивності перекисного окиснення ліпідів з розвитком оксидантного стресу сприяє зсуву рівноваги у бік збільшення продукції констрикторних факторів і зниженню релаксаційних [4]. Як показано у проведеному дослідженні, відновлення функціонального стану ендотеліальної функції після ІМ відбувається до 3-6 міс на тлі прогресивного зменшення системних порушень, якому сприяє призначення периндоприлу на доповнення до базисної терапії.

На сьогоднішній день розглядаються препарати різних груп щодо корекції порушень функції ендотелію [1, 2, 7, 13, 15]. Виходячи з того, що ангіотензин ІІ є одним з потужних вазоконстрикторів, призначення інгібіторів АПФ є найбільш обґрунтованим. При аналізі коронароангіограм, за даними дослідження TREND [11], було показано покращання функції ендотелію у хворих з ІХС під впливом інгібіторів АПФ і гальмування процесів атерогенезу. В дослідженні EUROPA (субдослідження PERTINENT) продемонстрована ефективність периндоприлу в покращанні функції ендотелію у хворих з ІХС завдяки впливу на біохімічні порушення: встановлено зменшення апоптозу клітин ендотелію та рівня фактора Віллебранда, збільшення активності NO-синтази, зниження розвитку запалення і тромбозу, підвищення рівня брадикініну. Іншою частиною дослідження EUROPA став додатковий проект PERFEKT, у результаті якого було встановлено вплив периндоприлу на стан ендотелію плечової артерії у хворих з ІХС через зміну ендотелійзалежної вазодилатації. Так, швидкість зміни функції ендотелію за 6 міс становила 0,14 % (Р<0,05) у групі периндоприлу і 0,02 % (p=0,74) у групі плацебо. Призначення інгібіторів АПФ зменшує ендотелійзалежну вазоконстрикцію і зберігає ефекти брадикініну, сприяє продукції оксиду азоту [1, 7, 10, 11].

У дослідженні ENCORE II вивчається вплив антагоністів кальцію і статинів на функцію ендотелію, а також зв'язок між фармакологічним відновленням функції ендотелію і перебігом захворювання вінцевих артерій [15]. Ефективність у відновленні ендотеліальної функції серед b-адреноблокаторів встановлена лише для небівололу і карведилолу [1, 2]. Доцільність блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу патогенетично обумовлена і на теперішній час вивчається.

Отримані в проведеному дослідженні дані свідчать про ефективність периндоприлу щодо сприятливого перебігу післяінфарктного періоду, зумовлену зменшенням інтенсивності оксидантного стресу, системного запалення та відновленням функції ендотелію.

Висновки

У досліджених хворих на початку спостереження наявність дисфункції ендотелію була зумовлена системними порушеннями ліпідів та ліпопротеїнів крові, розвитком атерогенної дисліпідемії, вираженого системного запалення, вільнорадикальних процесів та підвищенням атерогенного потенціалу плазми.

Відновлення функції ендотелію було зумовлено здатністю терапії, яка на доповнення до базисної включала периндоприл, пригнічувати активність системного запалення, інтенсивність оксидантного стресу вираженість атерогенної модифікації ліпопротеїнів крові.

Встановлено залежність між динамікою фракції викиду і показником приросту діаметра плечової артерії: у пацієнтів, у яких фракція викиду збільшувалася чи не змінювалася протягом спостереження, відзначено покращання функції ендотелію, а у хворих зі зниженням фракції викиду в динаміці цей показник знизився через 3 міс і зростав до рівня початкових даних через 6 міс.

Література

1.Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования, клиническое значение // Кардиология. - 1998. - № 9.- С. 68-80.

2.Лутай М.І., Мхітарян Л.С., Слобідський В.А. Корекція дисфункції ендотелію на фоні застосування карведилолу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця // Укр. кардіол. журн. - 2004. - № 4. - С. 34-38.

3.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1994. - Vol. 24. - P. 1468-1474.

4.Griendling K.K., Alexander R.W. Oxidative stress and cardiovascular disease // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 3264-3265.

5.Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker // Blood Press. Suppl. - 2004. - Vol. 1. - P. 2-16.

6.Hodgson J.M., Nair R., Sheehan H.M. et al. Endothelial dysfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographic evidence of atherosclerosis in patients with risk factors // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1992. - Vol. 19. - P. 323 A.

7.Hornig B., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in media-ting vascular effects of ACE-inhibitors in humans // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 1115-1118.

8.HOPE study. Design, results and clinical implications of the landmark study. - Hampshire: Euromed Communications Haslemere. - 2000. - 22 p.

9.Lopez B.L., Christopher T.A., Yue T.L. et al. Carvedilol, a new beta-adrenoreceptor blocker antihypertensive drug, protects against free-radical-induced endothelial dysfunction // Pharmacology. - 1995. - Vol. 51, № 3. - P. 165-173.

10.Luscher T.F., Boulanger C.M., Yang Z. et al. Interactions between endothelium-derived relaxing and contracting factors in health and cardiovascular disease // Circulation. - 1993. - Vol. 87 (Suppl.). - P.36 - 44.

11.Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) study // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 258-265.

12.Reddy K.G., Nair R.N., Sheehan H.M., Hodgson J.M. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrasound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1994. - Vol. 23. - P. 833-843.

13.Shmieder R.E., John S., Langenfeld M. et al. Improved endothelium function of foream vasculature after lipid lowering therapy // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1997. - Suppl. 85A.

14.Tamai O., Matsuoka H., Itabe H. et al. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesteremic humans // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 76-82.

15.The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter trial (The EUROPA Study) // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 782-788.

16.Zeiher A.M., Schachlinger V., Hohnloser S.H. et al. Coronary atherosclerotic wall thickening and vascular reactivity in humans. Elevated high-density lipoprotein levels ameliorate abnormal vasoconstriction in early atherosclerosis // Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 2525-2532.

Л.П. Терешкевич, В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Т.В. Талаєва, В.В. Братусь.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.