Остеопонтин как новый биологический маркер сердечно-сосудистого ремоделирования.

А.Е. Березин, Т.А. Панасенко, Е.Ю. Корецкая.

Запорожский государственный медицинский университет.

К настоящему времени установлено, что структурно-функциональная организация внеклеточного матрикса не только в значительной мере определяет характер пространственной кардиоваскулярной цитоархитектоники, но обеспечивает и регулирует межклеточное взаимодействие [42]. В физиологическом смысле это означает, что своеобразие процессов ремоделирования сердца и сосудов является в равной мере атрибутом клеточных и внеклеточных регуляторных процессов [36]. Описано достаточно большое количество молекулярных индукторов (ангиотензин-II, катехоламины, субъединица р38 МАР-киназы, фактор-2 пролиферации миоцитов), регуляторов (фактор kb; трансформирующий фактор роста-b1, протеинкиназа-С, янус-киназа-1, интегрин a2b1, инсулиноподобный фактор роста-1) и сигнальных систем (кардиотропонин-1, PPRg-рецепторы), детерминирующих процессы сердечно-сосудистого ремоделирования [15, 25, 37]. Тем не менее, клеточная и/или внутриклеточная экспрессия, а также уровень презентации специфических рецепторов к вышеуказанным молекулам зачастую регулируются более тонкими механизмами [23, 45]. В связи c этим на протяжении нескольких десятилетий продолжает повышаться интерес к матриксным металлопротеиназам (ММП) – клеточным энзиматическим продуцентам, вовлекающим внеклеточный матрикс в процессы структурно-функционального ремоделирования, чаще всего путем деградации цепей коллагена [4, 39, 56]. Уже идентифицировано более тридцати представителей этого обширного семейства, однако для большинства из них до сих пор четко не определена их физиологическая роль. Установлено, что последняя может зависеть не только от вида ткани, но и определяться уровнем локальной экспрессии конституциональной и индуцибельной форм этих энзимов. Филогенетически активность конституциональных форм ММП наиболее высока в течение всего периода эмбриогенеза, а затем после рождения ребенка прогрессивно снижается и остается достаточно низкой на протяжении всей жизни. Экспрессия индуцибельных ММП ассоциируется чаще всего с опухолевым ростом, травмами, различными воспалительными процессами, требующими модификации внеклеточного матрикса, биологическая роль которого сводится к обеспечению локализации участка поражения [4]. ММП модулируют деградацию компонентов внеклеточного матрикса посредством связывания со специфическими рецепторами, экспрессия которых, в свою очередь, опосредуется уровнем ряда провоспалительных цитокинов, нейропептидов, интегринов, факторов роста и индукторов апоптоза [4, 52, 56, 64]. В экспериментальных условиях было показано, что фенотипические проявления нарушения обмена внеклеточного коллагена чаще всего определяются не столько собственно первичным дефицитом или избытком ММП, сколько экспрессией регуляторов активности (РА) ММП, такими как остеопонтин (ОП), тенасцин-С, тенасцин-Х, остеонектин, тромбоспондин-1 и тромбоспондин-2 [2, 5, 7, 19, 40]. В связи с этим большой интерес представляет изучение биологической роли РА ММП в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования, особенно ассоциированного с атеротромботическими событиями, в том числе инфарктом миокарда, а также сахарным диабетом, кардиомиопатиями и миокардитом [4, 8].

Настоящий обзор посвящен обсуждению значения остеопонтина как нового маркера сердечно-сосудистого ремоделирования.

Биологическая роль остеопонтина

ОП, также как и остеонектин, является гликопротеидом, относящимся к классу матриксно-клеточных белков [8]. Его биологическое значение подвергалось наиболее активному изучению из всех представителей класса РА ММП. ОП широко представлен в эмбриональных тканях, в постнатальный период обнаруживается в достаточно низких концентрациях в почках, костной и эпителиальной тканях [13, 17, 59]. Дефицит ОП сопровождается выраженной дезорганизацией внеклеточного матрикса и ассоциирован с нарушением синтеза коллагена I типа [34]. К настоящему времени описан полиморфизм гена ОП, клиническое значение которого не ясно [51]. Напротив, полиморфизм промоутера ОП ассоциируется с увеличением толщины комплекса интима – медиа [11].

ОП является многофункциональным протеином, участвующим не только в процессах реконструкции костной ткани, но и занимает важное место в продукции цитокинов, регулировании клеточной миграции, адгезии и дифференциации различных клеток [8], в том числе макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, лимфоцитов и фибробластов, а также проявляет про- и антивоспалительные качества [1, 9, 13, 41, 46–48]. Так, в ряде исследований было показано, что ОП способен связываться с интегринами avb1, avb3 и avb5, а также активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем привлечения ряда цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-2; хемоаттрактантный моноцитарный протеин) и факторов роста (транформирующий фактор роста b, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста) по механизму up-regulation [10, 35, 38, 45, 68]. Кроме того, установлена ассоциация между содержанием ОП, с одной стороны, и жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы, с другой [28, 63]. По данным Р. Klusonov и соавторов [29], содержание ОП позитивно коррелирует с экспрессией мРНК циклооксигеназы-2 и провоспалительными цитокинами. Таким образом, ОП может играть ключевую аутокринную роль в регулировании процессов клеточной миграции [27].

Остеопонтин и кардиальное ремоделирование

Концентрация ОП существенно возрастает при опухолевом росте, метастазировании, атеросклерозе, инфаркте миокарда, инсульте, а также при новообразовании интимы после сосудистых реконструкций, сердечной недостаточности [12, 14, 18, 60, 61], гипоксии, сахарном диабете и курении [3, 29], кардиомиопатиях при наследственных мышечных дистрофиях, в том числе дистрофии Дюшена [62], а также ожирении [21]. Причем до конца не ясно, реализуется ли эффект ОП в отношении внеклеточного матрикса посредством вовлечения ММП или косвенным образом через ингибирование протеинкиназы-С и интерлейкин-1b [67]. Интересно, что содержание ОП хорошо коррелирует с риском развития артериальной окклюзии и тромбоза, а также выраженностью кальцификации атеромы [58].

Уникальностью ОП является отсутствие его экспрессии в миокарде в постнатальный период [8]. В экспериментальных условиях было показано, что восстановление его продукции возможно только как ответ на повреждение или митотическую стимуляцию [22]. В модели инфаркта миокарда было установлено, что ОП накапливается практически исключительно в интерстициальной ткани после ее клеточной инфильтрации, достигая максимальных концентраций к 2–3-м суткам постинфарктного периода [49]. Кроме того, ОП экспрессируется в гипертрофированном миокарде и локализуется преимущественно вокруг миофибробластов соединительной ткани [44, 53]. Q. Yu и соавторы [69] показали, что стимуляция Th1-лимфоцитов ИЛ-18 через toll-like-рецепторы приводит к повышению экспрессии ОП, что ассоциируется с внеклеточным накоплением фибриллярного коллагена и манифестацией диастолической дисфункции. Получены данные о существовании тесной взаимосвязи между экспрессией ОП, содержанием ММП-2 и ММП-9, с одной стороны, и тяжестью постинфарктной дилатации и систолической дисфункции левого желудочка – с другой [31]. Авторы полагают, что ОП является связующим звеном между провоспалительной активацией и нарушением релаксационной способности миокарда, играющей важную роль в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности. Кроме того, установлено, что ОП экспрессируется в миокарде пациентов с ишемической, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией, причем основным источником его продукции являются кардиомиоциты, а интенсивность синтеза ОП не коррелирует с выраженностью клеточной инфильтрации интерстиция [22]. В экспериментальных условиях F. Kramer и соавторы [30] установили, что содержание в плазме ОП, ММП-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы тесно коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности. Аналогичные результаты были получены и в клинических условиях. Так, по данным S. Del Ry и соавторов [12], циркулирующий ОП идентифицируется в плазме крови больных с сердечной недостаточностью в концентрациях, тесно ассоциирующихся с тяжестью клинической картины заболевания и выраженностью цитокиновой активации. H. Soejima и соавторы [55] установили, что CD4+ Т-лимфоциты способны экспрессировать на своей поверхности ОП пропорционально тяжести и по функциональному классу сердечной недостаточности NYHA. Более того, содержание в плазме крови CD4+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих ОП, негативно коррелирует с величиной фракции выброса левого желудочка и позитивно – с концентрацией мозгового натрийуретического пептида в плазме – известного маркера неблагоприятного прогноза.

Предполагается, что ОП наряду с другими РА ММП, факторами роста и нейрогормонами может принимать участие в патогенезе кардиомиопатии Такотсубо [26]. Кроме того, установлено, что экспрессия мРНК ОП может быть редуцирована в результате использования антагониста ангиотензиновых рецепторов 2-го типа кандесартана [24]. Аналогичные данные получены и для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и антагонистов рецепторов альдостерона [71]. Предполагают, что ангиотензин ІІ способен реализовывать свои митотические и пролиферативные качества посредством активации мРНК. Необходимо отметить, что в ряде исследований показана патогенетическая роль ОП в формировании и прогрессировании дегенеративных процессов в клапанно-хордальном аппарате, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста [33].

Участие остеопонтина в регулировании процессов васкулярного ремоделирования

Кроме кардиального ремоделирования, ОП принимает активное участие в атерогенезе, в частности обеспечивая кальцификацию атеромы и стабильность покрышки в плечевой области [54]. Вместе с тем, негативная роль ОП в кальцификации медии была описана и у пациентов с терминальной почечной дисфункцией, находящихся на гемодиализе [65]. В экспериментальных условиях S. Sakurabayashi-Kitade и соавторы [50] показали, что содержание ОП в интиме и медии артерий подвергается up-regulation после воздействия альдостерона и ангиотензина ІІ. Авторы исследования полагают, что ОП обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток и деградацию эластической мембраны медии артерий, что рассматривается как одна из начальных стадий васкулярного ремоделирования. Получены данные о непосредственном участии ОП в гипертрофии медии артериол клубочка почек и сосудов петли Генле, а также пролиферации и выселении мезангиоцитов, что ассоциируется с прогрессированием канальцевой дисфункции и нефроангиосклерозом у пациентов с хроническим заболеванием почек [16, 32, 70]. Существуют попытки рассматривать ОП как один из центральных элементов возникновения и прогрессирования пролиферативной ретинопатии при сахарном диабете [6]. По данным J. Golledge и соавторов [20], содержание ОП позитивно коррелирует с риском возникновения аневризм абдоминального отдела аорты. В целом, по мнению многих исследователей, ОП представляется как один из наиболее весомых кандидатов на роль маркера патологического сердечно-сосудистого ремоделирования [57, 70].

В заключение необходимо отметить, что, по мнению большинства исследователей, именно ОП может рассматриваться как наиболее перспективная мишень для последующего лабораторного мониторирования с целью оценки избыточности сердечно-сосудистого ремоделирования и его клинической прогностической ценности. Полагают, что ОП соответствует ряду условий: наличие циркулирующей составляющей в плазме крови, короткая молекула, облегчающая идентификацию и создание скрининговых тест-систем, однозначность в интерпретации полученных данных, доказательства существования ассоциации между ОП и рисками неблагоприятных исходов у пациентов с инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, дилатационной кардиомиопатией и в ряде случаев с миокардитами.

Литература

Укркардіо