Инсулинорезистентность: патогенетическая значимость и возможности фармакологической коррекции.

Т.В. Талаева, Л.Л. Вавилова, В.В. Братусь.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Внедрение в практическую кардиологию новых фармакологических препаратов и современных методов лечения, включая инвазивные, позволяло существенно повысить эффективность лечения больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), предупредить во многих случаях угрозу развития острых форм клинического течения заболевания, значительно уменьшить тяжесть течения инфаркта миокарда и постинфарктного периода. Однако лечение больных с коронарной патологией ориентировано, прежде всего, на клинические проявления заболевания, а не на механизмы, лежащие в основе его развития. Практически все используемые в настоящее время принципы лечения больных с ИБС в лучшем случае не оказывают влияния на факторы атерогенеза и темпы прогрессирования атеросклероза, а некоторые, особенно реваскуляризационные вмешательства, тромболическая терапия активируют системное воспаление, вызывают развитие свободнорадикальных реакций, иммунного ответа и повышают агрессивность течения атеросклероза. Большинство антиангинальных препаратов (блокаторы b-адренорецепторов и медленных кальциевых каналов, нитропрепараты), мочегонные средства существенно потенцируют нарушения обмена липопротеинов (ЛП) и оказывают проатерогенное действие. Помимо этого, лечение больных с ИБС начинается, как правило, на этапе развитого процесса, на фоне выраженного атеросклеротического поражения сосудистой системы, и даже применение липидокорригирующих препаратов уже не может существенно замедлить прогрессирование атеросклероза.

Решение этой проблемы связано, прежде всего, с ориентацией на раннюю диагностику атеросклероза на этапе развития его патогенетических механизмов, с целенаправленным корригирующим воздействием на эти механизмы еще до развития необратимых структурных изменений в сосудистой системе, лежащих в основе нарушения центрального и периферического кровообращения.

Подобный подход привел к формированию концепции метаболического синдрома (МС), который объединяет важнейшие факторы патогенеза атеросклероза: дислипидемию, инсулинорезистентность (ИР), ожирение, артериальную гипертензию (АГ), системное воспаление, оксидантный стресс, активацию свертывающей системы крови. Уже более 10 лет назад высказано предположение, что сочетание этих ведущих кардиальных факторов риска не может быть случайным и является следствием их патогенетической взаимосвязи. При этом наличие МС имеет большую диагностическую и прогностическую ценность, чем просто арифметическая сумма эффектов каждого из них [20].

В крупных клинических исследованиях установлено, что даже после учета традиционных факторов риска атеросклероза, таких как гиперхолестеринемия и увеличенное содержание в крови холестерина (ХС) ЛП низкой плотности (ЛПНП), риск развития ИБС и инсульта у лиц с МС остается увеличенным в 3 раза [12], риск коронарной смерти – в 4,2 раза, сердечно-сосудистой – в 3,5 раза [32]. Показано, что в общей скандинавской популяции наличие МС сопровождается повышением в 2 раза риска развития инфаркта миокарда или инсульта и значительным возрастанием риска кардиальной смерти [23].

Каждый из компонентов МС обладает лишь умеренной значимостью как фактор риска ИБС. Так, при наблюдении лиц с наследственной гиперлипидемией, диагностированной у 12,3 % из 334 случайно отобранных семей, риск развития ИБС был увеличен в 2 раза. У 70 % из этих лиц был обнаружен МС, и у них величина риска достигала 3,3, тогда как у 30 % оставшихся, несмотря на наличие гиперлипидемии, риск лишь незначительно превышал тот, который был характерен для общей популяции. При этом зависимость между уровнем ХС и риском развития ИБС практически отсутствовала.

МС является патогенетической основой развития не только атеросклероза и ИБС, но и сахарного диабета (СД) 2-го типа, который оказывает самостоятельное проатерогенное действие. Показано, что риск развития конечных кардиальных точек у лиц с MC, но без СД составил 1,7, а в сочетании с СД – 2,9 [39].

Наблюдают чрезвычайно высокую распространенность МС, которая возрастает в масштабах эпидемии. Еще в 1988–1994 гг. распространенность MC в США составляла 25 % всего населения (47 млн человек), а по данным современных исследований, распространенность МС среди мужчин составляет 34–40 %, среди женщин – 35–38 %. В соответствии с мировой статистикой, в настоящее время МС отмечается примерно у 20–35 % практически здоровых лиц и диагностируется также у значительной части детей [32].

Еще более выражена распространенность отдельных компонентов МС. Так, ожирению подвержены треть взрослого и одна/шестая детского населения США, и этот показатель прогрессивно возрастает. В США количество лиц с ожирением в 1900 г. составило только 3,4 %, в 1976 г. возросло до 14,5 %, в 1994 г. – до 22,5 % и в 2002 г. достигло 30,4 %. Ранее АГ относительно редко отмечали во всех частях мира, за исключением Европы. Однако, по мере внедрения западной культуры и диеты, распространенность АГ резко возросла во всех странах параллельно с увеличением распространенности ожирения и СД. В настоящее время АГ отмечают примерно у трети населения, и даже при успешном контроле артериального давления кардиальная смертность у эти лиц все равно увеличена. Если в 1939 г. в США АГ выявляли у 11–13 % населения, то в 1975 г. этот показатель возрос до 25 %, в 1990 г. – до 28 %, в 2004 г. – 31 % (61 млн человек). Аналогичные данные характерны и для других стран [43].

Результаты ряда эпидемиологических исследований показывают, что MC приводит к возрастанию риска общей смертности на 27–37 %, ИБС – на 65–93 %, СД – в 6 раз [51]. Примерно 6–7 % всех смертей, 12–17 % смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, 30–52 % – от СД определяются МС [21]. Предполагают, что количество больных с МС в мире в 2010 г. достигнет 221 млн, в 2030 г. – 360 млн, а уже сейчас его распространенность среди лиц старше 60 лет – в среднем 40 % [7].

Эти данные означают, что в отсутствие своевременного и эффективного лечения лиц с МС распространенность ИБС и СД 2-го типа будет возрастать в будущем в геометрической прогрессии с соответствующим влиянием на показатели общей и кардиальной смертности. В то же время, воздействие на факторы МС еще до появления клинических признаков ИБС может оказать предупреждающий эффект, значительно снизить риск развития ИБС и конечных кардиальных точек по сравнению с лечением больных на этапе выраженных клинических проявлений заболевания.

Однако практическая реализация этих положений существенно затруднена в связи с отсутствием единых представлений о природе МС, характере взаимосвязи между отдельными его компонентами. До последнего времени сохраняются противоречия относительно патогенетической основы синдрома, значимости отдельных его компонентов, остается спорным, действительно ли риск от сочетания компонентов синдрома выше, чем от каждого из них отдельно. Все это не позволило определить унифицированный подход к лечению МС [53].

Отсутствие единого общепризнанного принципа лечения МС в значительной степени связано с гетерогенностью больных, часть из которых имеет одни компоненты синдрома, часть – другие, часть – все. Хотя, в соответствии с гипотезой G. Reaven, в основе развития МС лежит ИР [52], высказываются сомнения относительно того, в какой степени восстановление чувствительности к инсулину может устранять другие нарушения, связанные с синдромом, особенно сниженную толерантность к глюкозе и липидам. Эти сомнения основываются на том, что каждая из систем, причастных к этим нарушениям, находится под многоуровневым контролем, и для их развития, особенно в комплексе, необходимы множественные сочетанные изменения в активности ряда регуляторных систем [15].

Ряд исследователей полагает, что МС является произвольным объединением важнейших факторов риска ИБС, и потому его лечение должно основываться на воздействиях, направленных на коррекцию каждого из компонентов. Тем не менее, большинство авторов рассматривает МС как сочетание патогенетически взаимосвязанных факторов, причиной развития которых является ИР. Показано, что снижение чувствительности к инсулину определяет развитие практически всех компонентов МС, и потому своевременная адекватная коррекция ИР может лежать в основе принципа лечения лиц с МС и, таким образом, предупреждения развития кардиоваскулярной патологии и СД 2-го типа.

Восстановление нарушенной чувствительности к инсулину должно основываться на коррекции факторов, составляющих патогенетическую основу ИР, которыми, в соответствии с современными представлениями, являются воспаление и накопление избытка свободных жирных кислот (СЖК) и промежуточных продуктов их метаболизма, прежде всего – ацетил-КоА, в инсулинзависимых клетках (скелетных мышцах, кардиомиоцитах, гепатоцитах, адипоцитах). Между этими факторами существует неразрывная взаимосвязь, и увеличение содержания в крови СЖК закономерно сопровождается параллельным возрастанием содержания и цитокинов – медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли a (ФНО-a), моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), тогда как первичное развитие воспаления сочетается с усиленным высвобождением СЖК из адипоцитов, развитием гиперлипидемии и нарушениями обмена липидов и ЛП крови [70]. Эта связь между уровнем липидов и воспалением характерна не только для системного, но и для тканевого и клеточного уровней, что не позволило пока установить, какой из факторов является непосредственной причиной снижения чувствительности к инсулину.

Приведенные данные свидетельствуют о возможности коррекции ИР и сопутствующих метаболических нарушений, составляющих природу МС, посредством воздействия на факторы контроля обмена липидов и активности воспалительного процесса. Исследованиями последних лет показано, что к этим факторам относятся, прежде всего, так называемые "рецепторы, являющиеся активаторами пролифератора пероксисом" (PPARs). Эти рецепторы принадлежат к факторам транскрипции и регулируют экспрессию генов, ответственных за состояние и функцию жировой ткани, обмена липидов, активности воспалительных клеток и продукцию ими цитокинов и факторов адгезии.

К числу лигандов PPARs относится большое количество природных и синтетических соединений (природные: эндогенные продукты метаболизма жирных кислот с участием липопротеиновой липазы (ЛПЛ), эндотелиальной липазы [9]; синтетические: липидоснижающие препараты – фибраты, сенситизиторы рецепторов инсулина – тиазолидиндионы, которые являются агонистами соответственно PPARa and PPARg). Идентифицированы три типа PPARs с высокой степенью структурной гомологичности, но характеризующиеся различной локализацией и особенностями механизмов действия [44]. PPARa интенсивно экспрессируются в тканях с высокой степенью катаболизма жирных кислот типа бурой жировой ткани, печени, сердца, почек и кишечника [40]. PPAR-b/d обнаруживаются наиболее широко, пропорционально интенсивности клеточной пролиферации и дифференциации, в коже, кишечнике, плаценте, скелетных мышцах, жировой ткани и мозге [48]. PPARg экспрессируются в двух изоформах: PPARg2 обнаружены в адипоцитах, тогда как PPARg1 распространены более широко в тканях типа кишечника, мозга, стенки сосуда, в воспалительных и иммунных клетках [72].

Изотип PPARa регулирует окисление жирных кислот в скелетных мышцах, печени и других органах, PPARg – накопление липидов в жировой ткани, и в регуляции обоих процессов принимает также участие PPAR-b/d изотип. Стимуляция PPAR-b/d активирует окисление жирных кислот в скелетных мышцах и в жировой ткани, усиливает экспрессию в них разобщающего белка, угнетает макрофаги и уменьшает выраженность воспалительной реакции. Активация PPAR-b/d у лиц с МС позволяет контролировать массу тела, физическую выносливость, повышает чувствительность к инсулину и замедляет прогрессирование атеросклероза [3]. Поэтому агонисты PPAR-b/d могут быть эффективным средством борьбы с МС.

PPARa активируются рядом полиненасыщенных жирных кислот, окисленными фосфолипидами, продуктами липолиза триглицеридов (ТГ). PPARg активируются дериватами простагландинов, окисленной линолиевой кислотой. Как PPARa, так и PPARg модулируют профиль ЛП сыворотки, усиливая экспрессию ЛПЛ и уменьшая экспрессию ее ингибитора апо-белка апоС-III. PPARa также увеличивают продукцию акцепторов ХС: апоА-I и апоА-II с усиленным образованием ЛП высокой плотности (ЛПВП), активируют экспрессию скевенджер-рецепторов класса BI (SR-BI)/CLA-1 гепатоцитами и макрофагами, увеличивая селективный захват ими эфиров ХС из ЛПВП. Эффект активации PPAR-b/d проявляется возрастанием содержания в сыворотке крови ХС ЛПВП, уменьшением количества мелких плотных частиц ЛПНП, содержания ТГ и инсулина натощак.

PPARa. Основная роль PPARa заключается в регуляции энергетического гомеостаза [35]. Они участвуют в образовании ЛП, активируют катаболизм ХС и жирных кислот, особенно в печени, стимулируют глюконеогенез, синтез кетоновых тел и гема. PPARa оказывают плейотропное антиатеросклеротическое действие и угнетают воспаление [4], участвуют в контроле метаболизма аминокислот, образовании мочевины. Активация b-окисления способствует уменьшению выраженности стеатоза печени и скелетных мышц, снижению уровня в крови ТГ, уменьшению выраженности ожирения и повышению чувствительности к инсулину [28]. Показано также, что фибраты повышают толерантность к глюкозе у лиц с СД 2-го типа, так как они частично обладают свойствами агонистов PPARg [69].

Стимуляция PPARa фибратами усиливает экспрессию транслоказы жирных кислот в печени, блокирует ферменты, ответственные за их синтез в гепатоцитах, усиливает экспрессию генов, ответственных за b-окисление [25]. Однако терапевтическая эффективность фибратов у лиц с МС остается сомнительной, и в исследовании FIELD не было установлено достоверного уменьшения риска развития коронарных явлений после применения безафибрата у лиц с CД 2-го типа [26].

Роль РPARa в регуляции АД остается противоречивой, хотя их участие в контроле активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) не вызывает сомнений. Показано, что у мышей с врожденной спонтанной гипертензией удаление РPARa сопровождалось уменьшением содержания ренина в плазме с 3525 до 1910 мЕд/л, нормализацией содержания в сыворотке крови альдостерона и полностью устраняло АГ и гипертрофию миокарда. Выраженность атеросклеротического поражения аорты при содержании этих мышей на атерогенной диете в течение 12 нед была уменьшена на 80 %, образование пенистых клеток из перитонеальных макрофагов предупреждалось на 92 % в результате уменьшения интенсивности оксидантного стресса. Напротив, хроническая стимуляция агонистом РPARa – фенофибратом – приводила к дальнейшему возрастанию АД у животных со спонтанной АГ, но не у животных с отсутствием РPARa. Вышеприведенные данные указывают, что возрастание активности РPARa у мышей может усиливать АГ и ускорять развитие атеросклероза посредством активации РАС.

В исследовании, проведенном на мышах со спонтанной АГ и генетическим отсутствием апоЕ, отмечено развитие атеросклеротического поражения сосудов на фоне резкой активации РАС и возрастания уровня ангиотензина II (А II) в крови. Однако сочетанное отсутствие РPARa у этих мышей предупреждало развитие как гипертензии, так и атеросклероза, способствовало сохранению нормального уровня А II в крови и поддержанию нормальной толерантности к глюкозе при переводе животных на высокожировую диету, несмотря на сохраняющееся увеличение массы тела [64]. Предупреждение развития атеросклероза у мышей с отсутствием РPARa при длительном нахождении на высокожировой диете показано и в других исследованиях [19].

В проведенном ранее исследовании на мышах без АГ с дефицитом апоЕ генетическое отсутствие РPARa сочеталось со сниженным АД и уменьшением выраженности атеросклеротических поражений. В модели ИР, воспроизведенной на мышах применением дексаметазона, отсутствие РPARa также предохраняло от развития АГ, а введение рекомбинантного РPARa устраняло этот защитный эффект. Помимо этого, удаление гена РPARa у мышей со спонтанной генетической АГ сопровождалось нормализацией АД с уменьшением на 50 % активности ренина в плазме. Напротив, введение фенофибрата приводило к значительному возрастанию АД, и этот эффект не развивался у мышей с отсутствием РPARa [5]. В исследованиях у людей показано, что и гипотензивное, и гипертензивное действие агонистов РPARa и применение фенофибрата в течение 3 нед у здоровых добровольцев сопровождалось повышением систолического АД (САД) [57].

Голодание приводит к усилению экспрессии и активности PPARa в печени, что способствует b-окислению жирных кислот, высвобождаемых из жировой ткани. Поэтому мыши с отсутствием PPARa могут иметь лишь незначительные нарушения липидного обмена в нормальных условиях, но совершенно не переносят голодания.

Основным местом утилизации СЖК являются скелетные мышцы, и повышенная физическая активность сопряжена с усилением экспрессии в них PPARa параллельно с возрастанием оксидативной способности. Напротив, окислительная способность миоцитов скелетных мышц у мышей с отсутствием PPARa снижена на 30 %. Энергетический метаболизм сердечной мышцы также связан, прежде всего, с СЖК, и PPARa в ней обильно эспрессированы, а при развитии гипертрофии миокарда эта экспрессия существенно угнетается.

PPARa принимают непосредственное участие в контроле уровня глюкозы, что имеет жизненно важное значение. Известно, что длительная гипогликемия вызывает острое повреждение мозга, а хроническая гипергликемия является важнейшим фактором развития нейропатии, нефропатии и васкулопатии. PPARa регулируют метаболизм глюкозы в печени, хотя их влияние на чувствительность гепатоцитов к инсулину неоднозначно. Установлено, что мыши с отсутствием PPARa имеют повышенную чувствительность к инсулину и защищены от ИР при содержании на высоколипидной диете. Однако при голодании у этих мышей развивается тяжелая гипогликемия, наблюдают накопление липидов в печени, повышенный уровень СЖК в плазме и гипокетонемию. Связано это с тем, что PPARa непосредственно участвуют в регуляции глюконеогенеза, стимулируя экспрессию киназы-4 пируватдегидрогеназы. Этот фермент фосфорилирует и инактивирует пируватдегидрогеназный комплекс, в результате чего пируват превращается в глюкозу, а не в СЖК. Поэтому в физиологических условиях печень реагирует на гипогликемию усилением гликогенолиза и глюконеогенеза с высвобождением глюкозы в кровь. У мышей с отсутствием PPARa в состоянии натощак продукция лактата и его превращение в глюкозу резко угнетены, что определяет развитие тяжелой гипогликемии.

Идентифицированные впервые в гепатоцитах, РPARa были затем выявлены в клетках сосудистой стенки, где их эффект также имеет плейотропный характер. Помимо липидокорригирующего действия, РPARa вмешиваются в атерогенез на всех этапах процесса, угнетая воспаление, миграцию моноцитов в стенку сосуда, транспорт ХС, образование бляшки и тромбоз. Эти эффекты реализуются главным образом через угнетение транскрипционных факторов NF-kB и активационного белка-1(AP-1).

В печени активация PPARa сопровождается усилением захвата жирных кислот гепатоцитами параллельно с активацией их b-окисления [6]. Поэтому агонисты PPARa могут как уменьшать, так и увеличивать внутриклеточное содержание жирных кислот, и показано, что гиперэкспрессия PPARa в кардиомиоцитах сочетается с кардиотоксическим действием [16]. Эта двойственность их действия определяет и возможность развития парадоксальных конечных эффектов. Так, активация PPARa агонистами, с одной стороны, способствует уменьшению содержания СЖК в плазме, предупреждает развитие ожирения при содержании мышей на жировой диете, уменьшает выраженность печеночного и мышечного стеатоза с повышением чувствительности к инсулину. Однако мыши с отсутствием PPARa защищены от развития ИР при содержании на жировой диете [19].

Тем не менее, в целом агонисты PPARa типа фибратов эффективно устраняют дислипидемию, обладают противовоспалительным и антиатеросклеротическим действием [41], уменьшают содержание в плазме ТГ и увеличивают – ХС ЛПВП, стимулируя продукцию апо-белков апоА-I и апоА-II. Особенно выражено кардиопротекторное действие агонистов PPARa у лиц с дислипидемией, СД 2-го типа и гиперинсулинемией [23].

PPARa непосредственно участвуют в регуляции воспалительного ответа, и у мышей с отсутствием PPARa его выраженность резко увеличена. Они также активируют отток ХС от макрофагов посредством активации АТФ-зависимого кассетного транспортера А1 (ABCA1).

В то же время, ряд данных свидетельствует о том, что активация PPARa может оказывать провоспалительное и проатерогенное действие, стимулируя продукцию МСР-1 в эндотелиоцитах. Поэтому размер атеросклеротических поражений в аорте мышей с генетическим отсутствием апоЕ уменьшался при отсутствии PPARa, а у мышей с отсутствием апоЕ, леченных клофибратом, размер поражения был значительно увеличен по сравнению с мышами контрольной группы в сочетании с возрастанием содержания ХС в плазме [18].

Однако в других исследованиях установлены антиатерогенные свойства агонистов PPARa. Применение фенофибрата уменьшало размер поражения в нисходящей аорте у мышей с дефицитом как апоЕ, так и рецепторов ЛПНП [37].

Хотя данные о влиянии агонистов PPARa на атеросклероз у грызунов противоречивы, во многих клинических исследованиях показано, что фибраты замедляют прогрессирование атеросклероза и уменьшают риск развития СД 2-го типа и острых коронарных явлений у лиц как с наличием, так и отсутствием СД 2-го типа. Так, при исследовании лиц с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2) развитие СД отмечено в целом в 29 % случаях, из них 37 % – в группе контроля и почти на 30 % меньше – в группе лечения. Время до развития СД составило в среднем соответственно 2 и 4 года. При многофакторном анализе риск развития СД 2-го типа у лиц группы лечения по сравнению с группой контроля составил 0,59. Предикторами развития СД у пациентов с ожирением были ТГ (прирост 50 мг/дл) с коэффициентом риска 1,15 и содержание глюкозы натощак (прирост 10 мг/дл) с коэффициентом 2,27 [61].

В жировой ткани экспрессируется только незначительное количество PPARa, и в литературе нет сведений о прямом действии фибратов на адипоциты. Однако показано, что даже этой экспрессии достаточно для того, чтобы фибраты усиливали продукцию адипонектина и его содержание в крови. У пациентов, включенных в исследование эффективности применения фибратов в предупреждении прогрессирования ИБС, установлено достоверное возрастание содержания в сыворотке адипонектина в сочетании с выраженным снижением риска развития СД 2-го типа. Возрастание содержания адипонектина после применения фибратов отмечено и в крови у нормальных мышей, и в культуре адипоцитов. Усиление экспрессии адипонектина под действием фибратов осуществлялось через активацию PPARa в адипоцитах и являлось надежным прогностическим признаком снижения риска развития СД 2-го типа с предупреждением развития инфаркта миокарда [61].

Показано, что применение безафибрата у пациентов с наличием СД 2-го типа сопровождается уменьшением концентрации глюкозы в плазме, а у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе предупреждает развитие гипергликемии и СД 2-го типа. Тем не менее, результаты исследования FIELD не показали существенного эффекта применения фенофибрата у лиц с СД 2-го типа [25], хотя это не отрицает возможность их протекторного эффекта на этапе МС.

Способность агонистов PPARa устранять системную ИР, ИР скелетных мышц и печени, особенно в условиях дислипидемии, связывают также с их активирующим действием на экспрессию в клетках малонил-КоА декарбоксилазы – фермента, который активирует окисление жирных кислот и их эстерификацию. Однако и в этом отношении PPARa обладают двойственным действием, и мыши с их генетическим отсутствием защищены от развития ИР при содержании на высокожировой диете или при старении.

PPARg. PPARg экспрессируются главным образом в жировой ткани, и показано, что в основном через нее агонисты PPARg, в частности глитазоны (тиазолидиндионы), оказывают инсулинсенситизирующее действие. Механизм действия глитазонов сложен и не до конца ясен, но показано, что восстановление чувствительности к инсулину определяется их прямым влиянием на важнейшие механизмы ИР: воспаление и нарушенный метаболизм липидов.

Прежде всего, применение глитазонов сопряжено с уменьшением экспрессии и продукции ФНО-a как в жировой ткани, так и в местах эктопического накопления липидов [62]. Этот эффект сочетается с нормализующим эффектом на секрецию в жировой ткани адипонектина, резистина, ИЛ-6, ФНО-a, ингибитора активатора плазминогена-1, МСР-1 и ангиотензиногена параллельно с уменьшением содержания СЖК в плазме и угнетением продукции макрофагами провоспалительных медиаторов.

PPARg являются важнейшим регулятором гиперплазии и гипертрофии адипоцитов, что особенно отчетливо проявляется при содержании на высокожировой диете. Поэтому мыши, гетерозиготные по PPARg, в этих условиях защищены от увеличения размера и количества адипоцитов, развития ожирения. Жировая ткань является резервуаром преадипоцитов, которые могут дифференцироваться в зрелые жировые клетки при потребности запасания липидов. Этот процесс активируется глитазонами через PPARg, что способствуют дифференциации преадипоцитов в адипоциты, возрастанию массы жировой ткани. Мыши с отсутствием PPARg нежизнеспособны, а относительный дефицит PPARg сочетается с нарушенной дифференциацией адипоцитов, высокой резистентностью к развитию ожирения при содержании на жировой диете. PPARg также необходимы для выживания адипоцитов после дифференциации и, в то же время, они активируют апоптоз крупных адипоцитов, уменьшая их количество [14].

PPARg способствуют также образованию адипоцитов из малодифференцированных клеток соединительной ткани. Установлено, что эктопическая экспрессия PPARg сопровождается трансформацией фибробластов в адипоциты и формированием жировой ткани вне основных жировых депо.

В основе инсулинсенситизирующего действия агонистов PPARg лежит способность стимулировать пролиферацию адипоцитов с увеличением количества мелких клеток, которые отличаются высокой чувствительностью к инсулину, интенсивным захватом и депонированием СЖК. В бурой жировой ткани глитазоны усиливают экспрессию разобщающего белка и способствуют рассеиванию энергии [30]. Полагают, что сочетание этих факторов обусловливает способность глитазонов восстанавливать нормальную функцию жировой ткани даже при наличии ожирения и, более того, даже в сочетании с увеличением массы жировой ткани.

Реализация действия агонистов PPARg через жировую ткань и посредством увеличения количества мелких адипоцитов подтверждается тем, что их применение сочетается с возрастанием массы жировой ткани и массы тела, а на фоне липодистрофии, то есть при уменьшении массы жировой ткани или ее полном отсутствии, эффективность действия глитазонов значительно уменьшается [10]. Помимо этого, удаление PPARg в жировой ткани у мышей сопровождается резким уменьшением количества адипоцитов, компенсаторной гипертрофией оставшихся клеток, возрастанием уровня СЖК и ТГ в крови, уменьшением – адипонектина и лептина. При содержании на жировой диете эти мыши подвержены быстрому развитию гиперинсулинемии, гепатостеатоза, ИР жировой ткани и печени, но не скелетных мышц.

Большинство инсулинсенситизирующих препаратов, которые не являются прямыми агонистами PPARg, также действует через влияние на их экспрессию и активность. В частности, полиненасыщенные жирные кислоты повышают системную чувствительность к инсулину через PPARg, и инкубация культуры миоцитов скелетных мышц с эйкозапентаеновой кислотой сопровождалась усилением экспрессии в них PPARg в 2–3 раза [1].

Важнейшим механизмом действия глитазонов считают перераспределение избытка липидов из нежировых инсулинзависимых тканей – скелетных мышц, миокарда, печени, поджелудочной железы – в жировые депо, особенно в подкожное, клетки которого более чувствительны к действию инсулина и которое обладает более выраженной способностью депонировать липиды, чем висцеральное. Неоднократно показано, что длительное применение глитазонов сопровождается возрастанием массы подкожной жировой ткани, которая менее значима для развития ИР, в сочетании с уменьшением массы висцерального жирового депо.

Однако терапевтический эффект агонистов PPARg не ограничивается их влиянием на пролиферацию и дифференциацию адипоцитов. Помимо этого, глитазоны через активацию PPARg влияют также на второй важнейший патогенетический механизм ИР – воспаление. Они оказывают противовоспалительное действие, угнетая ядерный фактор kB, блокируют образование ФНО-a, стимулируют продукцию в жировой ткани адипонектина и, возможно, лептина.

Показано, что агонисты PPARg повышают чувствительность к инсулину у пациентов с СД, оказывают противовоспалительное, антиоксидантное и антипролиферативное действие, уменьшая, таким образом, риск развития атеросклероза [49]. Способность глитазонов оказывать антиатерогенное действие, предупреждать развитие СД так же, как и способность повышать системную чувствительность к инсулину, опосредуется через жировую ткань [45].

Кроме того, глитазоны способствуют возрастанию захвата СЖК из крови жировой тканью, уменьшают выраженность гиперлипемии и нормализуют, в результате, как клеточный, так и системный метаболизм липидов и ЛП. Неоднократно показано, что содержание СЖК в крови в условиях МС пропорционально массе жировой ткани, а высокий уровень липемии является как причиной ИР, так и ее следствием. Это определятся тем, что избыточное содержание жирных кислот в адипоцитах, гепатоцитах, скелетных мышцах приводит к развитию их ИР, нарушению захвата, депонирования и утилизации СЖК и глюкозы.

Помимо этого, по мере возрастания степени ИР усиливается липолиз в жировой ткани, приводя к дальнейшему увеличению притока СЖК к печени, что сопровождается усиленной продукцией ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) и развитием гипертриглицеридемии. Параллельно в печени возрастает продукция глюкозы, что в сочетании с уменьшенным ее захватом скелетными мышцами приводит к развитию гипергликемии. Это означает, что PPARg являются важнейшим фактором, связующим метаболизм липидов и углеводов, способствующим нормализации содержания СЖК и глюкозы в плазме. При этом участие PPARg в регуляции метаболизма глюкозы имеет косвенный характер и определяется, главным образом, поддержанием чувствительности адипоцитов и периферических клеток к инсулину. Комплексный характер действия PPARg проявляется также тем, что применение их агонистов у лиц с МС сопровождается уменьшением выраженности гипертензии, способствует нормализации профиля ЛП крови.

В настоящее время остается спорным вопрос относительно того, каким путем пролиферация адипоцитов и угнетение воспаления в жировой ткани при действии глитазонов способствуют восстановлению чувствительности к инсулину клеток печени и скелетных мышц. Предполагают наличие двух механизмов: прежде всего, активация PPARg способствует перераспределению липидов к жировой ткани из гепатоцитов и миоцитов и ослабляет токсическое действие избытка липидов в этих тканях. Второе – PPARg нормализуют эндокринную функцию жировой ткани, уменьшают высвобождение ФНО-a, увеличивают продукцию адипонектина, что способствует активации b-окисления и восстановлению нормального метаболизма липидов в гепатоцитах и миоцитах. Установлено, что эти эффекты особенно выражены у лиц с резким возрастанием содержания липидов как в печени, так и в скелетных мышцах.

Действенность обоих указанных механизмов подтверждена результатами экспериментальных исследований. Показано, что экзогенное введение адипонектина как мышам с его генетическим дефицитом, так и мышам с липодистрофией значительно повышало чувствительность к инсулину и устраняло ИР. Введение адипонектина сопровождалось также уменьшением содержания в крови как глюкозы за счет угнетения глюконеогенеза в печени, так и СЖК посредством усиления их b-окисления в скелетных мышцах [17].

Показано, что продукция адипонектина более характерна для мелких инсулинчувствительных адипоцитов, она возрастает при их дифференциации под действием агонистов PPARg и резко угнетается при гипертрофии адипоцитов в условиях ожирения. Поэтому уровень адипонектина в крови повышается после применения пиоглитазона как у мышей с ожирением, так и у пациентов с СД 2-го типа. Предполагают, что одним из возможных механизмов развития этого эффекта является способность глитазонов активировать транскрипцию гена адипонектина [24].

Важнейшими механизмами инсулинсенситизирующего и антиатерогенного действия адипонектина являются стимуляция b-окисления липидов в тканях и угнетение воспаления. В результате восстанавливаются чувствительность к инсулину и его способность активировать транслокацию белка-переносчика глюкозы GLUT-4 на клеточную мембрану [58]. Аналогичный эффект достигается при регулярной физической нагрузке, которая также активирует утилизацию СЖК в скелетных мышцах, уменьшает их внутриклеточную концентрацию и приводит к восстановлению инсулинозависимого захвата глюкозы. Однако основными мишенями действия глитазонов являются жировая ткань и печень, тогда как физические тренировки способствуют нормализации чувствительности к инсулину, прежде всего, в скелетных мышцах. Поэтому сочетанное действие тренировок и розиглитазона позволяет более полноценно восстановить системную чувствительность к инсулину у лиц с ИР [36].

Однако не все эффекты глитазонов опосредованы возрастанием синтеза и секреции адипонектина. Показано, что у мышей с генетическим отсутствием его продукции, как и продукции лептина, применение пиоглитазона в высоких дозах также приводило к выраженному увеличению количества адипоцитов параллельно с уменьшением их размера. Отчетливо уменьшались в этих условиях содержание СЖК в крови, экспрессия ФНО-a и резистина в жировой ткани. Это подтверждает представления о том, что противовоспалительный эффект активации PPARg является не менее значимым механизмом инсулинсенситизирующего действия глитазонов, чем их способность усиливать продукцию адипонектина [41]. Анализ полученных данных позволил высказать предположение, что малые дозы глитазонов оказывают инсулинсенситизирующее действие посредством усиления продукции адипонектина, тогда как высокие – способствуют дифференциации адипоцитов с уменьшением их размера и усилением липиддепонирующей функции, уменьшением продукции ФНО-a, резистина и содержания СЖК в крови, независимо от адипонектина [31].

Однако в ряде исследований было установлено, что экспрессия PPARg не ограничивается полностью жировой тканью, характерна также для скелетных мышц и печени, и агонисты PPARg способны прямо повышать их чувствительность к инсулину, минуя жировую ткань [28]. Показано, что ее отсутствие не устраняет полностью действие глитазонов, и оно проявляется в определенной степени даже у грызунов с абсолютной липодистрофией. Кроме того, селективное удаление PPARg только в скелетных мышцах и в печени также сопровождается развитием системной ИР, что свидетельствует об их существенной физиологической значимости [22].

Полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что экспрессия PPARg в скелетных мышцах может быть значительно большей, чем предполагалось ранее, и играет значительную роль в поддержании системной чувствительности к инсулину [70]. Хотя удаление PPARg в скелетных мышцах не оказывает влияния на их способность захватывать и утилизировать глюкозу, но оно сопровождается развитием ожирения, снижением системной и печеночной чувствительности к инсулину. Значимость экспрессии PPARg в скелетных мышцах проявляется также тем, что фенотип мышей с дефицитом этой экспрессии характеризуется значительно более выраженным возрастанием содержания липидов в сыворотке крови, системной ИР и ожирением при содержании на высокожировой диете, но в сочетании с незначительным накоплением липидов в скелетных мышцах.

Тем не менее, эффективность действия глитазонов сохраняется практически в полном объеме даже при избирательном генетическом дефиците PPARg в скелетных мышцах, что свидетельствует о преобладающем значении жировой ткани в способности глитазонов восстанавливать системную чувствительность к инсулину. В значительной степени это объясняется тем, что в отсутствие жировой ткани основной мишенью действия глитазонов становится печень, а не скелетные мышцы [54]. Возможно также, что они действуют не только на основные депо жировой ткани, но и на регионарное накопление жировых клеток в скелетных мышцах, печени, сердце. Кроме того, наличие PPARg установлено также в сосудистых гладкомышечных клетках (ГМК), эндотелиоцитах, макрофагах, Т-клетках, где они играют существенную роль в регуляции интенсивности воспалительного ответа [47]. Поэтому даже сочетанное отсутствие PPARg в жировой ткани и в скелетных мышцах не устраняет полностью антидиабетического эффекта глитазонов.

Многогранность действия агонистов PPARg проявляется установленными в условиях эксперимента антиатерогенным действием и способностью предупреждать развитие атеросклероза, независимо от наличия ИР или СД, от влияния на липидный профиль, содержания глюкозы или уровень АД [11]. Показано, что в основе этого эффекта лежит прямое угнетающее действие PPARg на факторы транскрипции NF-kB и АР-1, в результате чего уменьшается продукция воспалительных цитокинов в моноцитах, эндотелина-1 (ЭТ-1) в эндотелиоцитах, экспрессия индуцируемой синтетазы оксида азота, матриксной металлопротеиназы-9 и скевенджер-рецепторов А в макрофагах. Эти данные подтверждают значимость воспаления в развитии атеросклероза и свидетельствуют о противовоспалительном эффекте агонистов PPARg как основе их антиатерогенного действия. Помимо этого, атеропротекторный эффект агонистов PPARg связан также с усилением транскрипции печеночного рецептора Х и через него – АВСА1, что обусловливает усиленный отток ХС от макрофагов [8].

Выраженный антиатерогенный эффект активации PPARg показан в исследовании 60 пациентов с МС и низким содержанием ХС ЛПВП, которые рандомизированным образом распределялись на группы, получавшие пиоглитазон или плацебо. В группе пиоглитазона наблюдали умеренное уменьшение ИР, содержание ХС ЛПВП через 12 нед лечения возросло на 15 % по сравнению с плацебо. Сдвиги уровня ХС ЛПВП коррелировали с изменениями содержания адипонектина, но не ТГ, ХС ЛПНП, чувствительности к инсулину. По сравнению с группой плацебо отмечено снижение активности воспаления с уменьшением содержания С-реактивного протеина (СРП) в крови на 31 %, уменьшение количества мелких плотных частиц ЛПНП на 18 %, резистина – на 10 % при возрастании уровня адипонектина на 111 %. Применение пиоглитазона не сопровождалось закономерным снижением АД в целом по группе исследованных, и гипотензивный эффект отмечен у 14 пациентов с уровнем САД, превышающим 140 мм рт. ст.; у них САД снизилось на 17 мм рт. ст. по сравнению с 5 мм в группе плацебо. На основании полученных данных было сделано заключение, что применение пиоглитазона у пациентов с МС без СД является безопасным, хорошо переносится и способствует коррекции важнейших патогенетических факторов атерогенеза, прежде всего достоверному возрастанию содержания ХС ЛПВП, адипонектина, уменьшению количества мелких плотных частиц ЛПНП. Возрастание содержания ХС ЛПВП в группе лечения могло быть связано со способностью пиоглитазона увеличивать секрецию апоА-1, установленной in vitro [59].

Нарушения метаболизма, которые сопровождают ИР и СД 2-го типа, лежат в основе развития гипертензии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертрофии левого желудочка, дисфункции эндотелия и завершаются в конечном итоге застойной сердечной недостаточностью. Это послужило основанием для определения в ряде исследований эффекта глитазонов в клинике сердечной недостаточности, особенно развивающейся на фоне нарушенной чувствительности к инсулину.

Было установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину, уменьшение его содержания в крови, нормализация функции эндотелия, устранение липидных аномалий, уменьшение активности воспалительного процесса и снижение уровня СРП в крови. Повышение чувствительности к инсулину уменьшало зависимость энергетического метаболизма миокарда от СЖК путем восстановления потребления глюкозы, что особенно значимо в условиях развившейся сердечной недостаточности [66]. Применение глитазонов способствовало угнетению стимулированной инсулином продукции ЭТ-1, восстановлению эндотелий- и инсулинозависимого расслабления сосудов, устранению задержки почками натрия и повышения активности симпатической нервной системы, которые связаны с гиперинсулинемией. В результате уменьшалось периферическое сосудистое сопротивление и возрастал сердечный выброс на фоне антигипертензивного действия и частичной регрессии гипертрофии миокарда, что было обусловлено снижением активности РАС [2], устранением митогенного эффекта гиперинсулинемии. Подобные эффекты отмечены также при действии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, что в значительной степени определялось их способностью восстанавливать чувствительность к инсулину. К числу важнейших механизмов кардиопротекторного действия глитазонов относится также их способность значительно ослаблять продукцию ФНО-a – ключевого фактора развития и прогрессирования сердечной недостаточности.

Однако агонисты PPARg нельзя рассматривать как панацею, как универсальное высокоэффективное средство защиты от развития атеросклероза, СД 2-го типа, ИБС. Они обладают также свойствами, которые могут в определенных условиях не только ограничивать их защитное действие, но даже обусловливать развитие проатерогенного эффекта. Это определяется физиологическими свойствами PPARg, прежде всего, способностью активировать трансмембранный переносчик жирных кислот (СD36/FAT-1). В адипоцитах это приводит к усилению захвата и депонирования СЖК с уменьшением их содержания в крови, инфильтрации в печень, скелетные мышцы и миокард, что обусловливает способность глитазонов восстанавливать системную чувствительность к инсулину. Однако при резкой активации этого механизма, особенно в сочетании с выраженной гиперлипидемией, происходит значительное возрастание содержания липидов в адипоцитах, индуцируется их гипертрофия и последующий апоптоз. Помимо этого, активация PPARg в макрофагах сопровождается усилением экспрессии скевенджер-рецепторов: SR-A1 – через которые происходит захват окисленных ЛПНП, SR-В1, которые осуществляют селективный захват эфиров ХС из ЛПВП. Сочетание этих факторов сопровождается усиленным образованием пенистых клеток на фоне уменьшения содержания ХС ЛПВП в крови. Это объясняет, почему частичный дефицит PPARg защищает мышей от ожирения, развития ИР адипоцитов и проатерогенной модификации макрофагов при содержании на высокожировой диете.

Сложный характер действия PPARg проявляется тем, что снижение их активности при использовании специфических блокаторов также защищает от развития ИР. Один из синтетических препаратов, обладающий подобным действием, значительно угнетал дифференциацию адипоцитов в клеточной культуре, уменьшал размеры жировых депо и повышал чувствительность к инсулину. Его эффект на большинство метаболических параметров соответствовал изменениям, отмеченным у гетерозиготных мышей с дефицитом PPARg. Показано, что эти мыши защищены от ожирения и развития ИР при содержании на высокожировой диете, а применение у них глитазонов не повышает чувствительность к инсулину, но восстанавливает фенотип метаболизма липидов, характерный для нормальных мышей.

Эти данные позволили заключить, что глитазоны являются "корректорами" чувствительности к инсулину; они не оказывают инсулинсенситизирующего действия в нормальном организме, но способствуют повышению чувствительности к инсулину на фоне ИР – в сочетании с увеличением массы жировой ткани. Напротив, антагонисты PPARg способствуют уменьшению накопления ТГ в жировой ткани, предупреждают захват липидов клетками скелетных мышц и печени, сохраняя их чувствительность к инсулину. Эти эффекты позволили предположить, что антагонисты PPARg могут представлять даже более эффективный путь лечения лиц с ожирением, ИР и СД 2-го типа, чем глитазоны.

В ряде исследований подтверждено, что возрастание чувствительности к инсулину адипоцитов, а затем и системной чувствительности в условиях применения агонистов PPARg сочетается с пролиферацией жировых клеток, возрастанием массы тела и общей массы жировой ткани. Однако оказалось, что этот эффект имеет не генерализованный характер, проявляется, прежде всего, в подкожном жировом депо и сочетается с перераспределением липидов между подкожной и висцеральной жировой тканями. В исследовании, проведенном на крысах, содержащихся на высокожировой диете в течение 3 нед в сочетании с применением агониста PPARg, установлено отсутствие изменений общей массы тела, тогда как масса подкожной жировой ткани увеличилась в 2 раза, масса висцеральной (ретроперитонеальной) уменьшилась наполовину. Предполагают, что именно этот механизм является одним из ведущих в инсулинсенситизирующем действии глитазонов, так как возрастание массы подкожной жировой ткани, обладающей выраженными депонирующими свойствами, обусловливает усиленный захват СЖК из крови наряду с увеличением синтеза адипонектина. В то же время, ограничение массы висцерального депо сочетается с уменьшением выраженности системного воспаления, синтеза и секреции провоспалительных цитокинов.

Длительное время причина гетерогенного действия агонистов PPARg на различные жировые депо оставалась неясной, хотя не вызывало сомнений, что она связана с особенностями влияния PPARg на ключевые ферменты метаболизма липидов. В исследованиях последних лет установлено, что неоднозначность эффектов агонистов PPARg в значительной степени определяется различием их действия на активность ЛПЛ: она возрастает в 5–8 раз в подкожной жировой ткани, но не изменяется – в висцеральной. Известно, что ЛПЛ, ассоциированная с эндотелием, гидролизует циркулирующие ТГ и потому является ключевым модулятором как постпрандиальной, так и перманентной липемии при содержании на жировой диете. Поэтому возрастание активности ЛПЛ в подкожном жировом депо способствует локальному образованию и захвату жирных кислот, образующихся при гидролизе ТГ. В результате этого выраженность постпрандиальной липемии уменьшается в 2–3 раза параллельно с увеличением массы подкожной жировой ткани. Отмечено также, что это сочетается с выраженным возрастанием активности разобщающего белка (UCP-1), в результате чего в подкожной жировой ткани не только увеличивается захват адипоцитами липидов, но и усиливается их утилизация, что способствует возрастанию клиренса СЖК из крови.

Нормализации системного обмена липидов в условиях применения агонистов PPARg способствует также их угнетающее действие на 11-гидроксистероиддегидрогеназу (11b-HSD-1) – фермент, который обусловливает превращение неактивных глюкокортикоидов в активную форму. Известно, что глюкокортикоиды резко угнетают b-окисление жирных кислот, и применение у мышей синтетического глюкокортикоида дексаметазона сопровождается значительным возрастанием содержания липидов в миоцитах скелетных мышц с развитием их ИР. Ранее показано, что мыши с отсутствием 11b-HSD-1 резистентны к липидной нагрузке, при содержании на жировой диете у них не развивается ИР, тогда как мыши с гиперэкспрессией 11b-HSD-1 характеризуются повышенным уровнем кортикостерона, развитием висцерального ожирения, ИР и СД. Однако угнетение 11b-HSD-1 отмечено только в висцеральной жировой ткани, что способствовало уменьшению ее объема, но не в подкожном жировом депо [33].

В связи с особенностями действия глитазонов на регионарные жировые депо, они оказывают гетерогенный характер на чувствительность к инсулину клеток различных органов и тканей – жировой, скелетных мышц и печени, несмотря на выраженное возрастание системной чувствительности к инсулину. В определенной степени это различие обусловлено разной плотностью экспрессии в них как PPARg, так и CD36/FAT – трансмембранного переносчика СЖК. Так как эта экспрессия наиболее выражена в адипоцитах и миоцитах скелетных мышц, то именно они являются основной мишенью действия агонистов PPARg как инсулинсенситизирующих препаратов. Выраженность экспрессии PPARg и CD36/FAT значительно менее выражена в гепатоцитах, и поэтому восстановление их чувствительности к инсулину в условиях применения глитазонов происходит с некоторой задержкой, имеет вторичный характер и связано с уменьшением содержания СЖК в крови и их притока к печени. Однако благодаря этому гепатоциты в значительной степени защищены от перегрузки липидами в условиях применения агонистов PPARg, и после применения розиглитазона показано уменьшение содержания липидов в печени на 50 % в сочетании с возрастанием интенсивности клиренса инсулина на 20 % и чувствительности к нему гепатоцитов [63]. Тем не менее, острая гепатотоксичность является одним из наиболее тяжелых побочных эффектов применения глитазонов.

Приведенные данные свидетельствуют о сходстве конечных результатов действия агонистов PPARa и PPARg, но они достигаются различными механизмами. Это отчетливо показано в эксперименте, проведенном на крысах, содержавшихся 3 нед на высокожировой диете и получавших последние 2 нед селективный агонист PPARa (WY14,643) или пиоглитазон – агонист PPARg (оба препарата в дозе 3 мг/кг в сутки). Установленные данные подтвердили, что, в отличие от PPARg, локализующихся преимущественно в жировой ткани, экспрессия PPARa характерна для печени, скелетных мышц, почек и кишечника и определяет экспрессию генов, активирующих b-окисление жирных кислот. Однако, несмотря на различные точки приложения, применение агониста как PPARa (WY14,643), так и PPARg (пиоглитазона) сопровождалось аналогичным уменьшением содержания циркулирующих липидов. WY14,643 и пиоглитазон в равной степени повышали системную чувствительность к инсулину, усиливали захват глюкозы скелетными мышцами, уменьшали накопление ТГ и длинноцепочечных ацил-КоА в скелетных мышцах. Подобно пиоглитазону, WY14,643 способствовал снижению уровня глюкозы (на 52 %), ТГ (на 16 %), лептина (на 52 %), содержания ТГ в скелетных мышцах (на 34 %) и общего содержания длинноцепочечных ацил-КоА (на 41 %). Однако применение только WY14,643, но не пиоглитазона, сопровождалось уменьшением содержания липидов в печени (на 26 %), восстановлением чувствительности гепатоцитов к инсулину в сочетании с уменьшением массы висцеральной жировой ткани без увеличения массы тела. Напротив, применение пиоглитазона сочеталось с более выраженным угнетением накопления ТГ и ацил-КоА в мышцах и с большей степенью повышения чувствительности к инсулину как системной, так и скелетных мышц. В целом, системная чувствительность к инсулину находилась в четкой обратной корреляционной зависимости с содержанием ТГ в плазме и в скелетных мышцах, а ацил-КоА – в скелетных мышцах. В то же время, только WY14,643, агонист PPARa, способствовал выраженному восстановлению чувствительности гепатоцитов к инсулину.

На основании полученных данных было сделано заключение, что активация как PPARa, так и PPARg примерно в равной степени способствует возрастанию чувствительности к инсулину пропорционально степени снижения внутриклеточного содержания липидов. Однако при действии агонистов PPARg это возникает преимущественно в скелетных мышцах, агонистов PPARa – в гепатоцитах и достигается различными механизмами.

Сопоставительное исследование эффекта стимуляции PPARa и PPARg было проведено также на крысах линии OLETF с ожирением, предрасположенных к развитию СД. Хроническое применение агонистов этих рецепторов (фенофибрата и розиглитазона) полностью предупреждало развитие гипергликемии и глюкозурии. В то же время, применение фенофибрата способствовало уменьшению массы тела, массы висцеральной жировой ткани и содержания липидов в печени, тогда как применение розиглитазона сопровождалось увеличением массы тела. Несмотря на эти различия, оба препарата эффективно повышали чувствительность скелетных мышц к инсулину, уменьшали содержание липидов в мышцах и в островках поджелудочной железы, устраняли гипертрофию и последующую атрофию островковых клеток, отмеченных у контрольных животных.

В исследовании было подтверждено, что способность глитазонов – агонистов PPARg – повышать чувствительность к инсулину связана с усилением секвестрации липидов жировой тканью и активацией продукции адипонектина. В то же время, механизм действия агонистов PPARa определялся их способностью активировать b-окисление в тканях типа печени и скелетных мышц, что приводило к уменьшению содержания в них липидов, снижению уровня циркулирующих липидов, уменьшению выраженности ожирения [29].

Эффект изолированной и сочетанной активации PPARa и PPARg и механизмы, посредством которых они оказывают инсулинсенситизирующее действие, исследовали также у мышей с ожирением и СД. При хроническом применении агонистов как PPARa (Wy-14,643), так и PPARg (розиглитазон) в течение 8 нед отмечено значительное возрастание чувствительности к инсулину. Применение Wy-14,643 сочеталось с угнетением воспаления в жировой ткани и экспрессии в ней генов, специфичных в отношении макрофагов, усилением экспрессии рецепторов инсулина, уменьшением продукции МСР-1, ФНО-a, и макрофагального антигена как в адипоцитах, так и в стромальных клетках жировой ткани, а также в печени, параллельно с уменьшением инфильтрации макрофагов. Аналогичный эффект отмечен и при одновременном применении препаратов, тогда как избирательное применение розиглитазона сочеталось с умеренно выраженным противовоспалительным действием только в адипоцитах. Применение Wy-14,643 значительно уменьшало выраженность гипергликемии, гиперинсулинемии и гиперлипидемии у исследованных мышей с ожирением. Содержание глюкозы и инсулина в крови у крыс, которым применяли розиглитазон, также уменьшалось, однако уровень липидов оставался более высоким, чем у мышей, леченных Wy-14,643. Сочетанное применение препаратов полностью нормализовало содержание в крови глюкозы, инсулина и липидов. Агонист PPARa уменьшал массу жировой ткани, как подкожной, так и висцеральной, тогда как сочетанное применение препаратов сопровождалось уменьшением массы только висцеральной жировой ткани, а розиглитазон увеличивал массу подкожной жировой ткани. Размер и количество адипоцитов в висцеральной и подкожной жировой ткани после применения Wy-14,643 также уменьшались, что свидетельствовало о подавлении гипертрофии и гиперплазии адипоцитов. Напротив, использование розиглитазона, как и его применение в сочетании с Wy-14,643, сопровождалось выраженной гиперплазией адипоцитов в подкожном жировом депо с увеличением количества мелких клеток.

Содержание адипонектина в сыворотке после применения розиглитазона было увеличено в 4 раза, тогда как после применения Wy-14,643 только слегка возрастало; после сочетанного применения препаратов содержание адипонектина в плазме было увеличено в 3 раза. Экспрессия рецепторов адипонектина в жировой ткани и в мышцах, значительно угнетенная в исходном состоянии, возрастала уже через 3 дня применения Wy-14,643 и практически полностью восстанавливалась через 8 нед. Этот эффект отсутствовал после применения розиглитазона и был только умеренно выражен после комбинированного лечения. Применение Wy-14,643 существенно нормализовало экспрессию разобщающего белка UCP-2 в печени, которая была резко снижена у мышей в исходном состоянии. В жировой ткани возрастала экспрессия UCP-1 и b3-адренорецепторов, которые играют существенную роль в липолизе и термогенезе.

Эффективное угнетение воспаления в жировой ткани после применения Wy-14,643 определяется (как было показано ранее) выраженным подавлением активности ядерного фактора kB агонистами PPARa. Ранее этот эффект был отмечен в сосудистых ГМК, воспалительных клетках крови, а в условиях культуры прямо установлена способность агонистов PPARa уменьшать продукцию МСР-1 адипоцитами и макрофагами. Противовоспалительное действие агонистов PPARa частично может определяться их стимулирующим действием на экспрессию рецепторов адипонектина и его продукцию в адипоцитах, так как показано, что адипонектин способен предупреждать активацию воспалительного ответа в клетках жировой ткани при действии на них липополисахарида [65]. Отличительной особенностью действия глитазонов является также их способность угнетать экспрессию LOX-1 – рецепторов модифицированных ЛП в эндотелиоцитах, предупреждая повреждение эндотелия и поддерживая его антиатерогенные, противовоспалительные и антиадгезивные свойства [42].

Отличия в эффектах агонистов PPARa и PPARg в значительной мере определяются различной локализацией их рецепторов. Известно, что зоной преимущественной экспрессии PPARg и главной мишенью их действия является жировая ткань, и продукция в ней ФНО-a и резистина – двух факторов, ответственных за развитие системной ИР, резко ослабляется под действием лигандов PPARg. Показано также, что у мышей с липодистрофией и, особенно, с полным отсутствием жировой ткани эффект розиглитазона на содержание глюкозы и инсулина в крови значительно ослаблен [6].

PPAR-b/d. Из трех известных в настоящее время представителей семейства PPARs изотип PPAR-b/d наиболее широко представлен в различных тканях, но его функциональные свойства наименее изучены. Установлено, что применение агонистов PPAR-b/d улучшает липидный профиль, устраняет ожирение и ИР при содержании мышей на жировой диете [60]. Неоднократно показано, что применение агонистов PPAR-b/d сопровождается уменьшением содержания инсулина и ЛПНП в крови, увеличивает содержание ХС ЛПВП и размер частиц ЛПВП [38]. Они также оказывают противовоспалительное действие и угнетают экспрессию воспалительных генов в макрофагах [68].

PPAR-b/d обладают широким спектром действия, принимают непосредственное участие в формировании плаценты и кишечника, индуцируют пролиферацию эндотелиоцитов и ангиогенез [50], а также задействованы в контроле энергетического гомеостаза посредством стимуляции генов, принимающих участие в катаболизме жирных кислот и термогенезе. Благодаря этому они задерживают в различных экспериментальных моделях увеличение массы тела и поддерживают чувствительность к инсулину при содержании на высокожировой диете. Существенную роль PPAR-b/d играют в контроле клеточной пролиферации и дифференциации, в заживлении тканевых повреждений [46].

Установлено, что трансгенные мыши с гиперэкспрессией PPAR-b/d в жировой ткани защищены от развития ИР и ожирения при содержании на жировой диете, тогда как мыши, лишенные PPAR-b/d, характеризовались в этих условиях резко выраженным ожирением. Применение агонистов PPAR-b/d у мышей, содержащихся на жировой диете, значительно уменьшало выраженность ожирения и ИР за счет усиленного окисления жирных кислот и уменьшения их содержания в скелетных мышцах [60]. Это позволило предположить, что PPAR-b/d являются ключевым метаболическим регулятором сгорания липидов и активатором термогенеза [67]. Помимо этого, селективные агонисты PPAR-b/d увеличивают содержание ХС ЛПВП у мышей с СД и обезьян с ожирением, нормализуют уровень ТГ и инсулина [38]. Это позволяет рассматривать применение агонистов PPAR-b/d как перспективное направление в борьбе с ожирением, ИР и МС.

Тем не менее, PPAR-b/d оказывают двойственное действие на воспаление, как угнетающее, так и активирующее. Полагают, что это является следствием регулирующего влияния PPAR-b/d на белок – репрессор воспаления. В отсутствие лигандов PPAR-b/d секвестрируют этот белок, способствуя воспалению, в присутствии лиганда PPAR-b/d его высвобождают с развитием противовоспалительного эффекта. Поэтому применение лигандов PPAR-b/d сопровождается угнетением экспрессии МСР-1 и VCAM-1 в эндотелиоцитах при действии цитокинов [34].

Аналогичный эффект PPAR-b/d установлен и относительно атеросклероза: у мышей с генетическим отсутствием PPAR-b/d проявляется их проатерогенное действие, тогда как у мышей с отсутствием рецепторов ЛПНП при действии лигандов PPAR-b/d выраженность проатерогенных сдвигов уменьшалась с уменьшением размера поражения на 50 % [37]. Тем не менее, вопрос о прямом антиатерогенном действии агонистов PPAR-b/d остается пока открытым.

В преадипоцитах PPAR-b/d принимают участие в экспрессии PPARg и, таким образом, в дифференциации адипоцитов. Поэтому активация PPAR-b/d алиментарными липидами способствует увеличению объема жировой ткани, и у мышей, нулевых по PPAR-b/d, количество адипоцитов уменьшено. Помимо этого, гиперэкспрессия PPAR-b/d в миобластах способствует их трансформации в адипоциты. В миоцитах PPAR-b/d индуцируют окисление жирных кислот, и гиперэкспрессия PPAR-b/d в скелетных мышцах сопровождается уменьшением содержания липидов.

Применение агонистов PPAR-b/d у мышей с ожирением и у мышей с СД линии db/db приводит к возрастанию содержания в сыворотке крови ХС, связанного преимущественно с ЛПВП, и возрастанию экспрессии ЛПЛ в жировой ткани. Напротив, мыши с дефицитом PPAR-b/d характеризуются угнетением ЛПЛ, увеличенным содержанием ТГ в ЛПНП в связи с возрастанием продукции ЛПОНП и ослаблением их катаболизма.

Продукция мочевины в печени является важнейшим путем детоксикации аммиака, которая возникает при катаболизме как алиментарных, так и эндогенных белков при длительном голодании. PPAR-b/d являются ингибиторным регулятором ферментов, обусловливающих катаболизм белков и образование мочевины.

PPAR-b/d также обладают антиатерогенным действием. Они оказывают влияние на метаболизм ЛП, увеличивая содержание ЛПВП, тогда как их дефицит или угнетение сочетаются с развитием гипертриглицеридемии в результате увеличенного содержания в крови ЛПОНП. В то же время, в отсутствие PPAR-b/d в макрофагах и пенистых клетках размер атеросклеротического поражения уменьшается на 50 %.

Физическая нагрузка сопровождается сочетанием усиленного окисления жирных кислот, возрастанием содержания в сыворотке крови ХС ЛПВП, уменьшением – ТГ и усилением экспрессии PPAR-b/d в скелетных мышцах. С другой стороны, агонисты PPAR-b/d также усиливают окисление липидов и оказывают нормализующее действие на ХС ЛПВП, обмен ЛП, богатых ТГ. Исследование, проведенное с участием 6 добровольцев, показало, что применение агониста PPAR-b/d в течение 2 нед сопровождалось уменьшением содержания в сыворотке крови ТГ, возрастанием скорости их клиренса из крови после приема пищи, достоверным увеличением содержания ХС ЛПВП. В культуре клеток скелетных мышц применение агонистов PPAR-b/d усиливало окисление липидов, увеличивало экспрессию трансмембранного переносчика липидов CD36 и в 2 раза увеличивало экспрессию ABCA1, усиливая перенос ХС из клеток на ЛПВП [55].

Различия в механизмах действия агонистов PPARa, PPARg и PPAR-b/d, наличие аддитивного эффекта при сочетанном их применении обусловили синтез и испытание препаратов, обладающих свойствами комбинированных агонистов этих рецепторов. Так как пациенты с СД характеризуются поражением многих органов, то предполагают, что двойные (PPARa и PPARg) или даже тройные агонисты (PPARa, -b/d и g) будут наиболее эффективными в лечении гипергликемии и дислипидемии [61]. Исследование такого двойного агониста – тезаглитазара – проведено в эксперименте на мышах с генетическим дефицитом апоЕ и ИР, воспроизведенной содержанием на обогащенной липидами диете. Показано, что применение препарата сопровождалось отчетливым возрастанием чувствительности к инсулину на фоне снижения уровня в плазме СЖК, содержания в крови СРП, ФНО-a, интерферона-g, угнетения секреции ИЛ-2 и ФНО-a моноцитами. Уменьшение выраженности системного воспаления определялось подавлением активности NF-kB – сигнального пути в гладкомышечных и воспалительных клетках, эндотелиоцитах. Восстановление чувствительности к инсулину проявлялось как нормализацией инсулинстимулированного уменьшения содержания глюкозы в крови, так и значительным уменьшением выраженности диабетической дислипидемии [71]. В другом исследовании применение комбинированных агонистов PPAR-a/g мураглитазара и тезаглитазара у мышей с моделью ИР сопровождалось уменьшением содержания ТГ и возрастанием – ХС ЛПВП в крови, повышением чувствительности к инсулину [27]. Однако клинические испытания одного из комбинированных агонистов PPARs, рагаглитазара, были прекращены в связи с выявлением отчетливых побочных эффектов – образования отеков и анемии.

Выраженное побочное действие в виде возрастания степени ожирения, образования отеков, гемодилюции отмечено и при использовании селективных агонистов PPARg. Это рассматривается как прямое противопоказание к применению их у лиц с сердечной недостаточностью, хотя они не оказывают прямого отрицательного действия на сократительную функцию миокарда [56].

В исследовании PROactive применение пиоглитазона в популяции лиц с высоким кардиальным риском и с СД 2-го типа сопровождалось возрастанием частоты развития первичных конечных точек недостоверно на 10 %, вторичных макрососудистых явлений – достоверно на 16 %. Недавно проведенный метаанализ данных ряда клинических исследований показал возрастание риска развития инфаркта миокарда при применении розиглитазона. В исследовании RECORD установлено умеренное возрастание частоты госпитализации, инфаркта миокарда или летальных исходов от кардиоваскулярных причин при применении розиглитазона для гликемического контроля. Из всех глитазонов только пиоглитазон уменьшал риск развития макрососудистых событий, особенно инфаркта миокарда и повторного инсульта. Однако применение и розиглитазона, и пиоглитазона сочеталось с возрастанием нефатальной сердечной недостаточности.

Это противопоказание существенно ограничивает область использования агонистов PPARs как инсулинсенситизирующих препаратов, так как наличие сердечной недостаточности отмечается примерно у 10 % пациентов с СД 2-го типа – в 2–4 раза чаще, чем в общей популяции. Установлено, что на 1 % возрастания содержания HbA1c приходится до 16 % возрастания риска развития сердечной недостаточности. С другой стороны, примерно у 25 % лиц с сердечной недостаточностью отмечается СД 2-го типа, а сочетание СД 2-го типа и сердечной недостаточности характерно для 0,5 % лиц в общей популяции.

В то же время, в ряде исследований установлено, что как пио-, так и розиглитазон при применении в виде монотерапии не увеличивают риск развития сердечной недостаточности по сравнению с метформином или сульфомочевиной, хотя этот риск возрастает при их сочетании с инсулином.

Основным проявлением сердечной недостаточности при применении глитазонов является развитие периферических отеков. Однако данные большинства исследований свидетельствуют о том, что этот эффект имеет периферическую природу и не отражает ухудшения функции сердца. Механизм образования отеков определяется известной способностью глитазонов увеличивать реабсорбцию натрия в почках в результате активации продукции ренина. Кроме того, глитазоны усиливают продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который способствует возрастанию сосудистой проницаемости.

В исследовании 16 000 пациентов с СД 2-го типа на протяжении 1 года наблюдения подтверждено, что наличие сердечной недостаточности не является абсолютным противопоказанием для применения глитазонов. Показано уменьшение частоты летальных исходов на 13 % по сравнению с лицами, не получавшими инсулинсенситизирующих препаратов. Аналогичное уменьшение летальности отмечено при применении метформина. Сочетание метформина и глитазонов сопровождалось уменьшением летальности на 24 % [13].

Помимо этого, энтузиазм в использовании PPARs существенно сдерживается их возможным проонкогенным действием. Недавно было показано, что фибраты вызывают рак у грызунов. Однако в эпидемиологических наблюдениях не зарегистрировано проонкогенного эффекта фибратов при наблюдении в течение 8 лет. Есть также данные о том, что PPARg, как и два других изотипа PPARs, участвуют в опухолевом процессе, хотя остается неясным, активируют они его или угнетают [48].

К числу препаратов, наиболее широко применяемых с целью повышения чувствительности к инсулину, относится метформин. В одном из крупных исследований применение метформина (2,55 мг в сутки) или троглитазона (600 мг в сутки) на протяжении 4 мес у больных с ИР и МС сопровождалось повышением чувствительности к инсулину и увеличением инсулинстимулированного поглощения глюкозы соответственно на 20 и 44 %. Однако механизмы терапевтического эффекта препаратов были различными – действие троглитазона опосредовалось активацией функции жировой ткани с увеличением ее массы, гипертрофии адипоцитов, экспрессии ими GLUT-4 и захвата глюкозы, повышением уровня лептина в сыворотке крови. Применение метформина сочеталось с отсутствием изменений массы тела и содержания лептина, уменьшением размера адипоцитов, отсутствием изменений экспрессии GLUT-4 и транспорта в них глюкозы. Предполагают, что метформин является миметиком адипонектина и активирует внутримитохондриальное b-окисление жирных кислот, устраняя токсическое действие их избыточного внутриклеточного содержания.

Тиазолидиндионы имеют существенное преимущество перед метформином, которое заключается в том, что они способствуют перераспределению липидов из висцерального жирового депо в подкожное, повышая как периферическую, так и печеночную чувствительность к инсулину. Этот эффект не свойственен метформину, который в значительно меньшей степени повышает чувствительность гепатоцитов к инсулину. Таким образом, анализ данных современной литературы позволяет сделать заключение, что агонисты PPARs являются высокоспецифичными сенситизаторами рецепторов инсулина, способствуют устранению ИР и связанных с нею метаболических и функциональных нарушений. Это позволяет рассматривать класс глитазонов как препараты выбора в лечении больных с МС. Однако сохраняющееся в настоящее время настороженное отношение к применению подобных препаратов в широкой практике является достаточно обоснованным, так как у лиц с ИР, но отсутствием СД 2-го типа они могут вызывать развитие выраженной гипогликемии. Кроме того, тенденция к прогрессированию ожирения, возрастанию тяжести течения заболевания у лиц с сердечной недостаточностью, наличие выраженных побочных реакций также существенно сдерживают клиническое применение глитазонов. Все это свидетельствует о необходимости продолжения углубленных исследований данной проблемы.

Литература

  1. Aas V., Rokling-Andersen M.H., Kase E.T. et al. Eicosapentaenoic acid (20:5 n-3) increases fatty acid and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells // J. Lipid Res. – 2006. – Vol. 47. – Р. 366-374.
  2. Asakawa M., Takano H., Nagai T. et al. Peroxisome-proliferator-activated receptor g plays a critical role in inhibition of cardiaс hypertrophy in vitro and in vivo // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 10. – P. 1240-1246.
  3. Barish G.D. PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. – 2006. – Vol. 116. – P. 590-597.
  4. Berger J.P., Petro A.E., Macnaul K.L. et al. Distinct properties and advantages of a novel peroxisome proliferator-activated protein [gamma] selective modulator // Mol. Endocrinol. – 2003. – Vol. 17. – P. 662-676.
  5. Bernal-Mizrachi C., Weng S., Feng C. et al. Dexamethasone induction of hypertension and diabetes is PPAR-alpha dependent in LDL receptor-null mice // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9. – P. 1069-1075.
  6. Blaschke F., Takata Y., Caglayan E. et al. Obesity, peroxisome proliferator-activated receptor, and atherosclerosis in type 2 diabetes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 28-36.
  7. Cefalu W.T. Insulin resistance and cardiometabolic risk // Atlas of cardiometabolic risk / Ed. W.T. Cefalua. Ch.P. Cannon. – N.Y., London: Informa Healthcare, 2007. – P. 27-37.
  8. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H. et al. A PPARg-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis // Mol. Cell. – 2001. – Vol. 7. – P. 161-171.
  9. Chawla A., Lee C.H., Barak Y. et al. PPARdelta is a very low-density lipoprotein sensor in macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 1268-1273.
  10. Chui P.C., Guan H.-P., Lehrke M., Lazar M.A. PPARg regulates adipocyte cholesterol metabolism via oxidized LDL receptor 1 // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P. 2244-2256.
  11. Claudel T., Leibowitz M.D., Fievet C. et al. Reduction of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice by activation of the retinoid X receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 2610-2615.
  12. De Ferranti S.D., Gauvreau K., Ludwig D.S. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2494-2497.
  13. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R.G. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – P. 2773-2778.
  14. Evans R.M., Barish G.D., Wang Y.X. PPARs and the complex journey to obesity // Nat. Med. – 2004. – Vol. 10. – P. 355-361.
  15. Ferrannini E. Metabolic syndrome: a solution in search of a problem // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 396-398.
  16. Finck B.N., Lehman J.J., Leone T.C. et al. The cardiac phenotype induced by PPARa overexpression mimics that caused by diabetes mellitus // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 109. – P. 121-130.
  17. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 2005-2010.
  18. Fu T., Kashireddy P., Borensztajn J. The peroxisome-proliferator-activated receptor alpha agonist ciprofibrate severely aggravates hypercholesterolaemia and accelerates the development of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E // Biochem. J. – 2003. – Vol. 373. – P. 941-947.
  19. Guerre-Millo M., Rouault C., Poulain P. PPARa-null mice are protected from high-fat diet-induced insulin resistance // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 2809-2814.
  20. Grundy S.M. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 47. – P. 1093-1100.
  21. Guize L., Thomas F., Pannier B. et al. Al-cause mortality associated with specific combinations of the metabolic syndrome according to recent definitions // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – P. 2381-2387.
  22. Hevener A.L., He W., Barak Y. Muscle-specific PPARg deletion causes insulin resistance // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9. – P. 1491-1497.
  23. Israelian-Konaraki Z., Reaven P. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implications // Cardiology. – 2005. – Vol. 103. – P. 1-9.
  24. Iwaki M., Matsuda M., Maeda N. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1655-1663.
  25. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate: a review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Drugs. – 2007. – Vol. 67. – P. 121-153.
  26. Keech A. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1849-1861.
  27. Kendall D.M. Improvement of glycemic control, triglycerides, and HDL cholesterol levels with muraglitazar, a dual (alpha/gamma) peroxisome proliferator-activated receptor activetor, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: A double-blind, randomized, pioglitazone-comparative study // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 1016-1023.
  28. Kim H., Haluzik M., Asghar Z. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist treatment in a transgenic model of type 2 diabetes reverses the lipotoxic state and improves glucose homeostasis // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1770-1778.
  29. Koh E.H., Kim M.-S., Park J.-Y. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-a activation prevents diabetes in OLETF rats. Comparison with PPARg activation // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2331-2337.
  30. Koutnikova H., Cock T.A., Watanabe M. et al. Compensation by the muscle limits the metabolic consequences of lipodystrophy in PPARg hypomorphic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 14457-14462.
  31. Kubota N., Yamauchi T., Tobe K., Kadowaki T. Adiponectin-dependent and -independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones // Diabetes. – 2006. – Vol. 55. – P. 32-38.
  32. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2709-2716.
  33. Laplante M., Sell H., MacNaul K.L. et al. PPARg activation mediates adipose depot-specific effects on gene expression and lipoprotein lipase activity. Mechanisms for modulation of postprandial lipemia and differential adipose accretion // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 291-299.
  34. Lee C.H., Chawla A., Urbiztondo N. et al. Transcriptional repression of atherogenic inflammation: modulation by PPARdelta // Science. – 2003. – Vol. 302. – P. 453-457.
  35. Lefebvre P., Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis // J. Clin. Investig. – 2006. – Vol. 116. – P. 571-580.
  36. Lessard S.J., Rivas D.A., Chen Z.-P. et al. Tissue-specific effects of rosiglitazone and exercise in the teatment of lipid-induced insulin resistance // Diabetes. – 2007. – Vol. 56. – P. 1856-1864.
  37. Li A.C., Binder C.J., Gutierrez A. et al. Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma // J. Clin. Invest. – 2004. – Vol. 114. – P. 1564-1576.
  38. Luquet S., Lopez-Soriano J., Holst D. Roles of peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta) in the control of fatty acid catabolism. A new target for the treatment of metabolic syndrome // Biochimie. – 2004. – Vol. 86. – P. 833-837.
  39. Malik S., Wong N.D., Franklin S.S. et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1245-1250.
  40. Mandard S., Muller M., Kersten S. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes // Cell. Mol. Life Sci. – 2004. – Vol. 61. – P. 393-416.
  41. Marx N., Duez H., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors and atherogenesis: regulators of gene expression in vascular cells // Circ.Res. – 2004. – Vol. 94. – P. 1168-1178.
  42. Mehta J.L., Hu B., Cheb J., Li D. Pioglitazone inhibits LOX-1 expression in human coronary artery endothelial cells by reducing intracellular superoxide radical generation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 2203-2208.
  43. Menke A., Muntner P., Wildman R.P. et al. Measures of adiposity and cardiovascular disease risk factors // Obesity. – 2007. – Vol. 15. – P. 785-795.
  44. Michalik L., Wahli W. Involvement of PPAR nuclear receptors in tissue injury and wound repair // J. Clin. Investig. – 2006. – Vol. 116. – P. 598-606.
  45. Moller D.E. Potential role of TNF-a in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes // Trends Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 11. – P. 212-217.
  46. Nadra K., Anghel S.I., Joye E. et al. Differentiation of trophoblast giant cells and their metabolic functions are dependent on peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta // Mol. Cell. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 3266-3281.
  47. Pasceri V., Wu H.D., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 235-238.
  48. Peters J.M., Lee S.S., Li W. et al. Growth, adipose, brain, and skin alterations resulting from targeted disruption of the mouse peroxisome proliferator-activated receptor beta (delta) // Mol. Cell. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 5119-5128.
  49. Pfutzner A., Marx N., Lubben G. et al. Improvement of cardiovascular risk markers by pioglitazone is independent from glycemic control: results from the pioneer study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 1925-1931.
  50. Piqueras L., Reynolds A.R., Hodivala-Dilke K.M. et al. Activation of PPARb/d induces endothelial cell proliferation and angiogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 63-71.
  51. Protopsaltis I., Nikolopoulos G., Dimou E. et al. Metabolic syndrome and its components as predictors of all-cause morta-lity and coronary heart disease in type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 154. – P. 23-31.
  52. Reaven G.M. The metabolic syndrome: requiescat in pace // Clin. Chem. – 2005. – Vol. 51. – P. 931-938.
  53. Schindler C. The metabolic syndrome as an endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally // Therap. Advan. Cardiovasc. Dis. – 2007. – Vol. 1. – P. 7-19.
  54. Sharma A.M., Staels B. Peroxisome рroliferator-аctivated receptor g and adipose tissue-understanding obesity-related changes in regulation of lipid and glucose metabolism // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2007. – Vol. 92, № 2. – Р. 386-395.
  55. Sprecher D.L., Massien C., Pearce G. et al. Triglyceride: high-density lipoprotein cholesterol effects in healthy subjects administered a peroxisome proliferator activated receptor-g agonist // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. – 2007. – Vol. 27. – P. 359-368.
  56. Staels B., Fruchart J.C. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists // Diabetes. – 2005. – Vol. 54. – P. 2460-2470.
  57. Subramanian S., DeRosa M.A., Bernal-Mizrachi C. PPARalpha activation elevates blood pressure and does not correct glucocorticoid-induced insulin resistance in humans // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 291. – P. 1365-1371.
  58. Sutinen J., Kannisto K., Korsheninnikova E. et al. Effects of rosiglitazone on gene expression in subcutaneous adipose tissue in highly active antiretroviral therapy-associated lipodystrophy // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 286. – P. 941-949.
  59. Szapary P.O., Bloedon Le A.T., Samaha F.F. et al. Effects of pioglitazone on lipoproteins, inflammatory markers, and adipokines in nondiabetic patients with metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 182-191.
  60. Tanaka T., Yamamoto J., Iwasaki S. et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid beta-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 15924-15929.
  61. Tenenbaum A., Motro M., Fisman E.Z. Dual and pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) co-agonism: the bezafibrate lessons // Cardiovasc.Diabetol. – 2005. – Vol. 4. – P. 14-22.
  62. Tenenbaum A., Motro M., Fisman E.Z. et al. Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26, № 19. – P. 2032-2038.
  63. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E. et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepa-tic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 2169-2176.
  64. Tordjman K.M., Semenkovich C.F., Coleman T. et al. Absence of peroxisome proliferator-activated receptor-a abolishes hypertension and attenuates atherosclerosis in the Tsukuba hypertensive mouse // Hypertension. – 2007. – Vol. 50. – P. 945-953.
  65. Tsuchida A., Yamauchi T., Takekawa S. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)a activation increases adiponectin receptors and reduces obesity-related inflammation in adipose tissue. Comparison of activation of PPARa, g, and their combination // Diabetes. – 2005. – Vol. 54. – P. 3358-3370.
  66. Wang D., Chen W.J., Lin J.W. et al. Effects of rosiglitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome // Amer. J. Cardiology. – 2004. – Vol. 93. – P. 362-365.
  67. Wang Y.X., Lee C.H., Tiep S. Peroxisome-proliferator-activa-ted receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity // Cell. – 2003. – Vol. 113. – P. 159-170.
  68. Welch J.S., Ricote M., Akiyama T.E. et al. PPARgamma and PPARdelta negatively regulate specific subsets of LPS and IFN-gamma target genes in macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 6712-6717.
  69. Willson T.M., Brown P.J., Sternbach D.D., Henke B.R. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery // J. Med. Chem. – 2000. – Vol. 43. – P. 527-550.
  70. Ye X., Yu Z., Li H. et al. Distribution of C-reactive protein and its association with metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese people // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 49. – P. 1798-1805.
  71. Zadelaar A.S.M., Boesten L.S.M., Jukema J.W. et al. Dual PPARa/g agonist tesaglitazar reduces atherosclerosis in insulin-resistant and hypercholesterolemic apoE*3Leiden mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 2560-2568.
  72. Zhu Y., Qi C., Korenberg J.R. et al. Structural organization of mouse peroxisome proliferator-activated receptor gamma (mPPAR gamma) gene: alternative promoter use and different splicing yield two mPPAR gamma isoforms // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 7921-7925.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: