Роль нарушений углеводного обмена и активности провоспалительных цитокинов в развитии артериальной гипертензии, ассоциированной с ожирением.

Т.Н. Амбросова, О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова.

Харьковский национальный медицинский университет.

Проспективные эпидемиологические исследования демонстрируют, что ожирение связано с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии [1]. С одной стороны, ожирение ассоциировано с высоким риском возникновения артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа, атерогенной дислипидемии и является доказанным фактором риска ранней сердечно-сосудистой смерти [8]. С другой стороны, ожирение тесно взаимосвязано с формированием и прогрессированием синдрома инсулинорезистетности (ИР), в основе которого лежат нарушения инсулин-опосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями [11]. По данным многочисленных исследований, чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40 % при превышении идеальной массы тела на 35–40 %. До настоящего времени нет единого мнения относительно первичности ожирения или ИР в формировании высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

АГ в 40–60 % случаев сопровождается развитием нарушений чувствительности тканей к инсулину. ИР может повлиять на развитие и формирование АГ как напрямую (установлено, что гиперинсулинемия способствует усилению реабсорбции натрия в нефронах, увеличивает выработку эндогенного вазоконстриктора – эндотелина, повышает активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, приводит к гипертрофии кардиомиоцитов и активирует пролиферацию гладкомышечных клеток артерий, способствуя утолщению стенки и сужению просвета), так и через другие компоненты метаболического синдрома (абдоминальное ожирение (АО), гипертриглицеридемию, гипоальфахолестеринемию, повышение уровня глюкозы) [6].

В развитии ИР важную роль играет ожирение с абдоминальным типом распределения жировой ткани. АО – наиболее существенный фактор клинических проявлений метаболического синдрома и маркер дисфункции жировой ткани. Доказано, что у пациентов с АО частота прогрессирования и формирования сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше, чем у пациентов с преимущественным отложением жира в области бедер (гиноидный тип ожирения). Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию ИР и усилению продукции триглицеридов печенью [10]. Увеличение объема жировых клеток сопровождается уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности, что способствует формированию ИР. С другой стороны, гипертрофированные адипоциты секретируют биологически активные вещества (ФНО-a, лептин, резистин), которые также способствуют развитию ИР путем нарушений взаимодействия рецепторов клеток с инсулином [4, 5].

Также актуальным направлением современной науки является изучение активности провоспалительных цитокинов, в частности плейотропного цитокина – фактора некроза опухолей a (ФНО-a), что обусловлено его способностью регулировать активность инсулина, метаболизм глюкозы и быть медиатором ИР, связанной с ожирением [5].

ФНО-a – это провоспалительный цитокин, который в дополнение к своей роли участника иммунного ответа, вовлечен в развитие и фенотипическую экспрессию ожирения. Показана роль ФНО-a как адипозо-статического фактора, который индуцируется по мере развития ожирения с целью лимитировать его прогрессирование [7]. Эта гипотеза базируется на исследованиях, в которых выявлено повышение экспрессии ФНО-a при ожирении, при этом установлена непосредственная связь этого состояния с инсулинорезистентностью. Воздействие жировой ткани или клеток на ФНО-a in vitro значительно подавляло экспрессию гена ключевых ферментов, вовлеченных в обмен жирных кислот и липогенез [9].

ФНО-a ингибирует дифференциацию и стимулирует апоптоз адипоцитов [3]. У лиц с ожирением повышенная экспрессия ФНО-a в жировой ткани и мышцах положительно коррелирует с уровнем гиперинсулинемии натощак. Установлено, что ФНО-a повышает продукцию эндотелина у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) и АО и рассматривается как связующее звено между эндотелиальной дисфункцией и ИР [7].

Целью исследования было изучение показателей углеводного обмена во взаимосвязи с активностью провоспалительных цитокинов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ожирения.

Материал и методы

Обследовано 90 пациентов с АГ: 64 (71 %) женщины и 26 (29 %) мужчин в возрасте в среднем (57,86±1,29) года. Длительность заболевания составила в среднем (10,45±0,77) года.

Всем больным было проведено общеклиническое и лабораторно-инструментальное обследование. Уровень АД измеряли в утренние часы в положении пациента сидя после 5-минутного отдыха. Верификацию диагноза, определение стадии и степени АГ проводили согласно критериям, рекомендованным в 2007 г. Европейским обществом гипертензии и Европейским обществом кардиологов [12].

Наличие и степень выраженности ожирения оценивали по величине индекса массы тела (ИМТ): ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг) / рост (м2).

Окружность талии (ОТ) измеряли на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до гребня подвздошной кости. В качестве измерительного инструмента использовали маркированную сантиметровую ленту. Для оценки типа распределения жировой ткани использовали критерий Международной федерации диабета (2005). Увеличение ОТ (специфическое для разных этнических групп) для европейцев і 94 см у мужчин и і 80 см у женщин считалось признаком АО [2].

Для контроля углеводного обмена в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, определяли содержание глюкозы глюкозооксидазным методом. Как информативный метод характеристики долгосрочного гликемического контроля использовали определение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) с помощью набора «Диабет-тест». С помощью иммуноферментной методики определяли уровень инсулина с использованием набора фирмы DRG Instruments GmbH (Германия). Уровень ФНО-a определяли иммуноферментным методом набором фирмы «Вектор Бест» (Россия). ИР оценивали с помощью гомеостатической модели определения, или критерия НОМА:

НОМА = концентрация инсулина (мкЕД/мл) ґ глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.

Для оценки взаимосвязей между метаболическими нарушениями и активностью провоспалительных цитокинов у больных АГ с повышенной и нормальной массой тела пациенты были разделены на две группы в зависимости от значения ИМТ: 1-я (n=20) – с нормальной массой тела (ИМТ меньше 25 кг/м2); 2-я (n=70) – с повышенной массой тела (ИМТ больше 25 кг/м2), то есть больные АГ с избыточной массой тела и ожирением.

Статистическую обработку полученных результатов проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты представлены как M±m, где М – среднее значение показателя, m – стандартная ошибка. Достоверность различий между изучаемыми показателями определяли с помощью двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Для исследования взаимосвязей между изучаемыми показателями проведен корреляционный анализ с расчетом парных коэффициентов корреляции Пирсона (r).

Результаты и их обсуждение

Пациенты достоверно не отличались по возрасту, длительности заболевания, росту. В результате анализа показателей периферической гемодинамики установлено, что средние значения САД, ДАД и ЧСС у пациентов 2-й группы, хотя и превышали аналогичные у пациентов 1-й группы, однако не достоверно.

При сравнительной характеристике среднего уровня ФНО-a в группах установлено, что уровень данного цитокина у пациентов с повышенной массой тела достоверно превышал таковой у больных с нормальной массой тела.

При оценке углеводного обмена в группах пациентов с разным ИМТ наблюдали достоверные различия всех анализируемых показателей, кроме HbA1c. Так, средние значения глюкозы, инсулина и показателей индекса ИР (НОМА) у пациентов с повышенной массой тела превышали таковые у больных группы с нормальной массой тела (Р=0,001 во всех случаях сравнения).

В результате проведенного корреляционного анализа в группе больных АГ с нормальной массой тела отмечена достоверная положительная зависимость между САД и ФНО-a (r=0,453; Р=0,045). ИМТ прямо зависел от возраста пациентов (r=0,600; Р=0,005), САД – от продолжительности заболевания (r=0,517; Р=0,020). При этом достоверных взаимосвязей между показателями углеводного метаболизма и возрастом, длительностью заболевания, уровнем АД, ЧСС, антропометрическими данными и уровнем ФНО-a не обнаружено.

Уровень САД в группе пациентов с повышенным ИМТ также прямо зависел от длительности АГ (r=0,276; Р=0,021). Кроме того, обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между антропометрическими показателями и показателями углеводного обмена. Так, показатель ОТ прямо коррелировал с уровнями инсулина (r=0,330; Р=0,009), HbA1с (r=0,330; Р=0,009), глюкозы (r=0,450; Р=0,001), НОМА (r=0,294). Прямая зависимость установлена между ОБ и уровнями инсулина (r=0,304; Р=0,017), HbA1с (r=0,353; Р=0,005), глюкозы (r=0,549; Р=0,001), НОМА (r=0,328; Р=0,010); между массой тела пациентов с АГ и уровнями инсулина (r=0,368; Р=0,015), НОМА (r=0,275; Р=0,032). Достоверную зависимость положительной направленности наблюдали между ИМТ и уровнями инсулина (r=0,311; Р=0,015), НbА1(r=0,297; Р=0,020), НОМА (r=0,259; Р=0,044).

При анализе взаимосвязей между уровнем ФНО-a в плазме и углеводными показателями установлено прямую высокодостоверную взаимосвязь между уровнем данного цитокина и содержанием HbA1с (r=0,471; Р=0,001), глюкозы (r=0,463; Р=0,001) и более тесные с высоким коэффициентом корреляции связи между уровнем ФНО-a и содержанием инсулина (r=0,781; Р=0,001), а также уровнями ФНО-a и HOMA (r=0,737; Р=0,001).

Наличие АО установлено у 56 ((62±5) %) пациентов в нашем исследовании и, соответственно, у 34 ((38±5) %) больных признаков АО не выявлено. При таком разделении на группы антропометрические показатели пациентов с АО достоверно превышали показатели пациентов с нормальной ОТ. При этом по возрасту и росту обследованные групп сравнения были сопоставимы.

Средний уровень ФНО-a у пациентов с наличием абдоминального типа распределения жировой ткани практически в два раза превышал таковой у пациентов с АГ без АО.

В результате сравнительной характеристики углеводного профиля в группах пациентов с разной ОТ установлено, что все анализируемые углеводные показатели у пациентов с наличием АО были достоверно выше таковых у пациентов с нормальной ОТ.

Корреляционный анализ в группе больных без АО установил прямую зависимость только между ростом пациентов и уровнем ФНО-a (r=0,428; Р=0,033), в то время как у больных АГ с АО обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между изучаемыми показателями. Так, уровень глюкозы коррелировал с ОБ (r=0,401; Р=0,008), а ФНО-a – с уровнями HbA1с (r=0,425; Р=0,005), глюкозы (r=0,392; Р=0,010), и (как и у пациентов с повышенной массой тела) более тесные взаимосвязи отмечены с уровнями инсулина (r=0,770; Р=0,001) и НОМА (r=0,721; Р=0,001).

Таким образом, изучение взаимосвязей показателей углеводного обмена, антропометрических данных и активации провоспалительных цитокинов у больных с АГ в сочетании с повышенной массой тела позволило сделать вывод о прямой связи иммуновоспалительных процессов и метаболических нарушений у пациентов с АГ в зависимости от наличия и типа ожирения.

Выводы

Литература

Укркардіо