Оптимізація лікування дисліпідемій та порушень вуглеводного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію з метаболічним синдромом та дисфункцією щитоподібної залози.

О.І. Мітченко, А.О. Логвиненко, В.Ю. Романов.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ.

Метаболічний синдром (МС) є однією з пріоритетних проблем медицини і призводить до негативних соціальних та медичних наслідків. Концепція МС спрямована на виявлення пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та проведення заходів з метою профілактики ускладнень. Субклінічна дисфункція щитоподібної залози (ЩЗ) може призводити до формування компонентів МС. ЩЗ вразлива до несприятливих факторів навколишнього середовища, одним з яких може бути променева радіація. Після аварії на ЧАЕС збільшилася поширеність тиреоїдної патології, а саме безсимптомного (або субклінічного) перебігу цієї хвороби [13]. За даними МОЗ України, за останні 5 років, кількість хворих на дисфункцію ЩЗ зросла в 5 разів, більше 3,5 млн осіб в Україні перебувають на диспансерному обліку з різною патологією ЩЗ та 70 % населення України страждають на дефіцит йоду [3]. Поширеність гіпотиреозу більша, ніж тиреотоксикозу, в 7–10 разів. Загалом у світі поширеність маніфестного гіпотиреозу у всій популяції досягла 2–3 % випадків, у той час як субклінічного гіпотиреозу (СГ) у жінок незалежно від віку становить у середньому 10 %, а у віці понад 60 років зростає до 20 %. У чоловіків гіпотиреоз реєструють рідше, його поширеність становить лише 2 % і не зростає з віком [10]. Клінічне значення СГ обумовлене тим, що протягом першого року 5–15 % випадків СГ переходить у маніфестну форму з розвитком серцево-судинних ускладнень у 70–80 % випадках [18]. До кардіометаболічних ускладнень гіпотиреозу відносять дисліпідемію (70 % випадків), ожиріння (25–60 %), діастолічну артеріальну гіпертензію (20–30 %), порушення вуглеводного обміну (22–32 %), аритмії (10–20 %), серцеву недостатність (9–15 %) [4, 13]. Дисліпідемія є істотним чинником ризику серцево-судинної патології в цілому, при цьому гіпотиреоз патогенетично сприяє її розвитку. Відзначено, що при гіпотиреозі дисліпідемія спостерігається вдвічі частіше, ніж у пацієнтів з еутиреозом [8].

На сьогодні залишаються невизначеними питання щодо обов’язковості призначення замісної гормональної терапії (ЗГТ) при лікуванні СГ у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. При цьому приблизно 25–50 % пацієнтів із СГ на тлі призначеної ендокринологами терапії левотироксином натрію відзначають покращання самопочуття, пам’яті. Також у них спостерігають нормалізацію метаболічних параметрів, реєструють зниження маси тіла, зниження рівнів загального холестерину (ХС) та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), покращання вуглеводного обміну, зниження внутрішньоочного та нормалізацію діастолічного артеріального тиску, покращання скоротливої функції міокарда [12]. Є кілька підходів до вирішення питання призначення ЗГТ. Згідно з європейськими рекомендаціями проведення скринінгу тиреотропного гормону (ТТГ) у популяції доцільне лише за наявності факторів високого ризику розвитку гіпотиреозу. За результатами одного з найбільших метааналізів, проведеного у 2008 р. ученими Європи та США, доведена доцільність призначення ЗГТ у хворих із СГ, особливо при стратифікації їх як хворих з високим серцево-судинним ризиком [27]. Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдологічної асоціації 2000 р. рекомендовано кожні 5 років проводити скринінг ТТГ усім жінкам віком понад 35 років та чоловікам віком понад 50 років. Визначено, що абсолютним критерієм призначення ЗГТ є рівень ТТГ більше 10 мОд/л або 5–10 мОд/л за наявності антитиреоїдних антитіл [17].

Мета замісної гормональної терапії – запобігання розвитку захворювання на ранній його стадії, досягнення лабораторної та клінічної ремісії. Ендотелійзалежні механізми антиатеросклеротичного впливу ЗГТ з використанням левотироксину натрію полягають у тому, що основні продукти тромбоцитів, макрофагів та гладеньких м’язів можуть зумовити пошкодження ендотелію та сприяти прогресуванню атеросклерозу. Макрофаги та гладеньком’язові клітини приєднуються до ендотелію за допомогою ліпопротеїнів та адгезивних глікопротеїнів, які містяться на його поверхні і мігрують між ендотеліальними клітинами під впливом регуляторних факторів росту та цитокінів. Крім того, ендотелій та міоцити можуть містити на своїй поверхні антигени і секретувати хемоатрактанти для лейкоцитів та міоцитів. Окиснені ЛПНЩ мають ключове значення в пошкодженні ендотелію, стимулюючи міграцію в субендотеліальний простір та захват макрофагами, що призводить до утворення пінистих клітин. ЗГТ з використанням левотироксину натрію зумовлює зниження рівня окиснених ЛПНЩ і може сповільнювати атеросклероз та впливати на різні ланки процесу. Крім того, терапія левотироксином натрію стимулює активність 5-дейодинази другого типу гладеньком’язових клітин, які забезпечують конверсію тироксину (Т4) в активний трийодтиронін (Т3) та сприяють релаксації судин [26]. Зміни ліпідного профілю на тлі лікування статинами та ЗГТ з використанням левотироксину натрію супроводжувалися зменшенням ризику виникнення смерті від серцево-судинної патології на 9–13 %, що свідчить про наявність адитивного ліпідознижувального ефекту ЗГТ [4, 18].

Беручи до уваги пізню недостатню діагностику СГ, наслідками якої є такі ускладнення, як розвиток дисліпідемій, атеросклерозу, інфаркту міокарда, інсульту, безпліддя, призначення ЗГТ у низки пацієнтів із СГ вважається виправданим та доцільним [9]. Лікування СГ у більшості випадків не супроводжується ускладненнями, проте може в ряді випадків зумовити виникнення тахіаритмії [13, 23]. При відмові пацієнтом від лікування з використанням ЗГТ у випадку СГ рекомендується динамічне спостереження за рівнем ТТГ з інтервалом 6 міс [10]. Окреме виділення контингенту хворих з МС та СГ дозволить оцінити можливість оптимізації ліпідознижувального лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та призначенням патогенетично обґрунтованої ЗГТ.

Мета дослідження – вивчити можливість оптимізації стандартного лікування порушень ліпідного та вуглеводного обмінів замісною гормональною терапією левотироксином натрію у хворих на метаболічний синдром та субклінічний гіпотиреоз.

Матеріал і методи

Обстежено 134 жінки з гіпертонічною хворобою (ГХ) ІІ стадії, МС та дисфункцією ЩЗ, які лікувалися у відділі дисліпідемій ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України. Пацієнти утворили такі групи:

Призначення ЗГТ у пацієнтів з маніфестним та субклінічним гіпотирезом здійснювалося лише ендокринологом. Обстеження пацієнтів проводили на початку дослідження та через 6 міс спостереження.

Верифікацію МС здійснювали за критеріями АТР ІІІ (2001) за наявності трьох чи більше з п’яти компонентів [11]. Ступінь ожиріння встановлювали відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997) з розрахунком індексу маси тіла (ІМТ). Вимірювали окружність талії (ОТ). Інсулінорезистентність визначали у всіх жінок за допомогою індексу НОМА. В нормі цей показник не повинен перевищувати 2,77. Значення індексу НОМА більше 2,77 свідчило про наявність у хворих інсулінорезистентності. Усім пацієнтам імунохемілюмінесцентним методом визначали рівні гормонів гіпофізарно-щитоподібної осі Т3, Т4, ТТГ, мікросомальних антитіл та антитіл до тиреоглобуліну [9]. Усім жінкам з МС призначали терапію згідно з рекомендаціями АTP III (2001): антигіпертензивну терапію лізиноприлом (у дозі 10–30 мг/доб), при недостатньому антигіпертензивному ефекті додавали гідрохлоротіазид (12,5–25 мг/доб), враховуючи метаболічну безпечність вищевказаної дози. Крім того, всі хворі з МС отримували ацетилсаліцилову кислоту (100 мг/доб) та статини – аторвастатин (10 мг/доб) або симвастатин (20 мг/доб).

Результати та їх обговорення

Всі жінки з декомпенсованою тиреоїдною недостатністю (1-ї та 2-ї групи) мали найбільші величини ІМТ, які відповідали ознакам ожиріння 1-го ступеня.

Через 6 міс спостереження у жінок, які приймали ЗГТ (підгрупи 1Б та 2-ї групи), зменшилися ІМТ та ознаки абдомінального ожиріння. Найбільш значущі зміни проявів ожиріння були виявлені у хворих підгрупи 1Б, у яких на тлі ЗГТ показники абдомінального ожиріння (а саме ОТ) та ступеня ожиріння (а саме ІМТ) достовірно (Р<0,05) зменшилися і стали відповідати критеріям надлишкової маси тіла, а не ожиріння. У той же час у хворих підгрупи 1А не відзначено такої позитивної динаміки та практично не спостерігали змін показників функціональної активності гіпофізарно-щитоподібної осі. У жінок підгрупи 1Б та 2-ї групи, які почали приймати ЗГТ, через 6 міс спостереження відзначено нормалізацію тиреоїдної функції, а саме рівнів ТТГ, а також Т4віл. у 2-й групі.

Характерними особливостями у хворих з МС та СГ є найбільш проатерогенні зрушення ліпідного профілю, а саме підвищення рівнів загального ХС та ХС ЛПНЩ, що не є типовим проявом дисліпідемії для пацієнтів з МС, для яких зазвичай властиві підвищений вміст тригліцеридів (ТГ) та зниження рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). У 93 (98 %) хворих 1-ї групи спостерігали прояви гіперхолестеринемії, а у 92 (97 %) – високий рівень ХС ЛПНЩ. Цікавими є дані про те, що більшість жінок підгруп 1А та 1Б мали вищі за норму показники загального ХС та ХС ЛПНЩ, у той час як гіпертригліцеридемію та знижені рівні ХС ЛПВЩ відзначено менш ніж у половини хворих, що свідчить про несприятливий атерогенний потенціал осіб з МС та СГ. Максимальні прояви дисліпідемії, а саме підвищення рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, зниження ХС ЛПВЩ, відзначені у хворих 2-ї групи – з маніфестним гіпотиреозом. Це підтверджує тезу, що гіпотиреоз шляхом формування атерогенної дисліпідемії значною мірою сприяє прогресуванню атеросклерозу і належить до одного з найбільш значущих чинників ризику розвитку серцево-судинної патології.

У пацієнтів підгруп 1А, 1Б та 2-ї групи рівні загального ХС достовірно (Р<0,05) перевищували такі у хворих 4-ї групи. Однак більш виразною була різниця показників у осіб 1-ї та 2-ї груп, які мали різний ступінь тиреоїдної недостатності. Ці результати збігаються з даними літератури, що свідчать про наявність не менше ніж у 50 % хворих на гіпотиреоз ознак порушеного ліпідного обміну та прямої кореляції між рівнями ХС та гормонів гіпофізарно-щитовидної осі.

Через 6 міс спостереження на тлі лікування статинами у жінок підгрупи 1А спостерігали тенденцію до зниження рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ. Проте незважаючи на прийом аторвастатину, в кінці спостереження рівні загального ХС та ХС ЛПНЩ перевищували цільові значення цих показників для пацієнтів з МС без ішемічної хвороби серця. У той же час у жінок підгрупи 1Б та 2-ї групи на тлі застосування комбінації ЗГТ та статинів відзначено достовірне (Р<0,05) зниження цих показників. Це дозволяє зробити припущення, що призначення ізольованої статинотерапії хворим з МС та СГ є недостатнім для досягнення цільових рівнів у цієї категорії хворих без ішемічної хвороби серця. Результати нашого дослідження демонструють, що комбінована терапія (ЗГТ та статини) дозволяє достовірно зменшити рівні основних показників ліпідограми і досягти нормативних параметрів загального ХС, ХС ЛПНЩ. Необхідно відзначити, що такі позитивні зрушення показників ліпідограми відбувалися без збільшення дози статинів, що дало можливість уникнути розвитку побічних ефектів статинів, а призначення ЗГТ (патогенетично обґрунтованої) оптимізувало ліпідознижувальний ефект статинів, дозволяючи досягти цільових рівнів загального ХС та ХС ЛПНЩ.

Механізмами розвитку дисліпідемії при гіпотиреозі прийнято вважати низку біохімічних змін: зниження активності холестерин-етер-транспортного білка та печінкової ліпази, які забезпечують приблизно 30 % зворотного транспорту ХС; порушення структури ХС ЛПВЩ і апо-А1 (збільшення рівня фосфоліпідів і апо-Е), що призводить до порушення зворотного транспорту ХС; зниження кількості та чутливості рецепторів ХС ЛПНЩ у печінці, які призводять до зниження печінкової екскреції ХС та в подальшому – до підвищення ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ; а також порушення функції ниркових клубочків (зниження швидкості клубочкової фільтрації) та уповільнення швидкості кліренсу ХС ЛПНЩ [16]. Призначення статинів у якості монотерапії потребує більш високих доз для досягнення нормативних значень загального ХС та ХС ЛПНЩ. Встановлено, що ЗГТ оптимізує ліпідознижувальний ефект статинів, але не є альтернативою ліпідознижувальній терапії.

Аналіз показників вуглеводного обміну виявив у пацієнтів підгруп 1А, 1Б та 2-ї групи ознаки інсулінорезистентності за даними індексу НОМА на початку лікування, які характеризувалися різними ступенями тиреоїдної недостатності.

Через 6 міс спостереження на тлі призначення ЗГТ у хворих підгрупи 1Б та 2-ї групи нормалізувалися показники ТТГ, а індекс НОМА зменшився, що свідчить про нормалізацію чутливості периферійних тканин до інсуліну на тлі проведення ЗГТ. В осіб 3-ї та 4-ї груп показники інсуліночутливості були в межах норми на початку дослідження, і за 6 міс спостереження їх негативної динаміки не відзначено. Виявлено, що у хворих з дисфункцією ЩЗ, які протягом 6 міс приймали комбіновану терапію – ЗГТ та статини (підгрупа 1Б із СГ, 2-га та 3-тя групи з маніфестним гіпотиреозом), відбувалося відновлення нормальної чутливості периферичних тканин до інсуліну за результатами визначення індексу НОМА, переважно завдяки зниженню рівнів інсуліну, що асоціювалося із тенденцією до зниження маси тіла внаслідок збільшення рівня енергообміну на тлі ЗГТ [8, 25].

Таким чином, у хворих з МС підвищення рівня ТТГ як головного маркера СГ асоціюється з поглибленням проявів дисліпідемії (гіперхолестеринемії, зростання рівня ХС ЛПНЩ) та маніфестуванням інсулінорезистентності за даними індексу НОМА. Аналіз показників ліпідного спектра свідчить, що призначення ліпідознижувальної терапії (аторвастатину в дозі 10 мг/добу) у пацієнтів із субклінічною формою гіпофункції ЩЗ не приводить до повної нормалізації ліпідних показників. З іншого боку, комбінація стандартної, в тому числі ліпідознижувальної, терапії із ЗГТ у хворих із субклінічною тиреоїдною недостатністю дозволяє значно покращити стан не тільки ліпідного, а й вуглеводного обмінів.

При проведенні кореляційного аналізу встановлена наявність прямого тісного (0,7<r<0,99) позитивного статистичного зв’язку між рівнями ТТГ та проявами дисліпідемій, а саме рівнями загального ХС та ХС ЛПНЩ, і віком хворих та середнього (0,5<r<0,69) позитивного статистичного зв’язку між рівнями ТТГ та низкою антропометричних (ОТ, ІМТ) і біохімічних показників (інсулін, індекс НОМА). Між рівнями ТТГ та ТГ і глюкози натщесерце відзначено слабкий позитивний кореляційний зв’язок, між рівнями ТТГ і ХС ЛПВЩ – зворотний кореляційний зв’язок (чим нижчий рівень ТТГ, тим вищий рівень антиатерогенного ХС ЛПВЩ).

Таким чином, характерними ознаками дисліпідемії у хворих з МС на тлі дисфункції ЩЗ можна вважати не очікуване зростання вмісту ТГ та зниження ХС ЛПВЩ, а напроти, зміни ліпідограми, характерні для маніфестації атеросклеротичного ураження, тобто зростання загального ХС та ХС ЛПНЩ, що свідчить про високий атерогенний потенціал у хворих з гіпотиреозом. Все це створює підґрунтя для позитивного вирішення питання про доцільність призначення ЗГТ хворим з МС та СГ. Отримані нами дані мають велике значення при виборі тактики лікування порушень ліпідного обміну у хворих із супутньою субклінічною гіпофункцією щитоподібної залози.

Висновки

Література

Укркардіо