Каспазний механізм активації апоптозу у хворих на есенціальну гіпертензію, вплив лікування.

Порушення цілісності стінки судини належить до найбільш небезпечних ускладнень артеріальної гіпертензії (АГ), визначає її тяжкість, появу ускладнень, характер інфаркту міокарда та інсульту головного мозку. Статистика свідчить, що смертність 73,6 % працездатного населення України в загальній структурі серцево-судинних захворювань тісно асоційована з високим артеріальним тиском (АТ) [1]. Проте, за даними багатьох досліджень, розвитку змін на системному чи органному рівнях передують морфо-функціональні та біохімічні перебудови у перевантаженій тиском стінці судини [6, 15]. У зв'язку з цим виникає запитання, чи можна регулювати процес загибелі клітин органів-мішеней, індукований високим АТ, запобігти розвитку склерозування і фіброзу клітин стінки судини, некрозу кардіоміоцитів тощо.

Апоптоз у фізіологічних умовах реалізується генетичною програмою життєвого циклу клітини і може бути альтернативою проліферації і диференціюванню. Деякі дослідники встановили, що загибель клітин стінки судини найчастіше відбувається через каскад цистеїнових протеаз (каспаз) [7, 10]. Контролюють загибель клітин продукти протоонкогенів, які сприяють активації каспаз (Bax/Bcl-2, Bcl-xs) або блокують цей процес (Bcl-2, Bcl-xi). Встановлено, що один із можливих шляхів реалізується через спеціалізовані Fas/APO-1 (CD95) рецептори і рецептор фактора некрозу пухлини a (ФНПР1-a) (CD120) із активацією каспаз 8 (Fas) і 2 (ФНПР1-a) [2, 5]. За іншим механізмом, апоптоз також реалізується через рецептори, але в разі відсутності або недостатньо сильного сигналу енергія клітини індукується цитокінами через CD28-рецептори (Т-клітини) і CD40 (В-клітини); також загибеллю клітин завершується активація лімфоцитів в умовах дефіциту факторів росту (для Т-клітин – інтерлейкін(ІЛ)-2, для В-клітин – ІЛ-4), так само, як і в разі повторної дії факторів росту на попередньо активовані клітини [2]. Ще один механізм пов'язаний із виникненням внутрішнього сигналу індукції апоптозу (при накопиченні нерепарованих розривів ДНК або її модифікацій) і реалізується за участі ядерного білка р53 [3]. Ефекторна каспаза-1 передає стимулюючий сигнал на продукцію цитокінів для підвищення активності фагоцитуючих клітин крові та на клітинні рецептори Fas/APO-1 (CD95) і їх розчинні форми sFas/APO-1, Fas-ліганд (FasL). Вважають, що зв'язування Fas-рецептора на поверхні клітини-мішені з FasL на поверхні СD8+ лімфоцита/кілера призводить до синтезу спеціального білка перфорину, який "формує пори" в клітині-мішені, та серинових протеаз – гранзимів (найбільш важливим є гранзим В). На етапі летального "удару", який символічно називають "поцілунком смерті", при взаємодії СD8+ кілера та клітини-мішені перфорин пошкоджує мембрану, а розчинні гранзими потрапляють усередину клітини і активують каспазний каскад, в якому найбільш важливими є каспази 8 і 3 [10]. Включення механізму апоптозу закінчується активацією ендонуклеаз і фрагментацією ядра. Зрештою клітина гине і підлягає фагоцитозу без розвитку запалення. Подібних досліджень в Україні, які давали б оцінку активації апоптозу через каспазний механізм та його зміни під впливом лікування у хворих з АГ, проводиться мало.

Мета роботи – проаналізувати зміни активності апоптозу через каспазний механізм під впливом лікування у хворих із есенціальною гіпертензією.

Матеріал і методи

У дослідження включили 96 хворих віком у середньому (51,43±9,62) року з есенціальною гіпертензією (ЕГ) І–ІІІ стадій відповідно до класифікації ВООЗ-МТАГ (1999) [9].

Обстеження пацієнтів проводили до та після лікування строком 1 і 6 міс. Організація досліджень включала такі періоди: скринінг пацієн-тів; відміна антигіпертензивних засобів із повторним аналізом відповідності пацієнта критеріям включення; визначення показників апоптозу; призначення низькодозових комбінацій раміприлу (хартил, "Egis", Угорщина), гідрохлоротіазиду, метопрололу ретарду (егілок-ретард, "Egis", Угорщина) або небівололу (небілет, "Berlin Chemie", Німеччина) в індивідуально підібраних дозах 1 раз на добу.

Також 11 хворих з ЕГ ІІІ стадії, ускладненою серцевою недостатністю (СН) ІІ стадії за NYHA додатково отримували полікомпонентний еубіотик (лінекс, "Lek, Sandoz", Словенія) по 2 капсули тричі на добу, 3 тиж на квартал. Період спостереження становив 6 міс.

Групи дослідження сформовані залежно від тяжкості ЕГ: 1-ша група – 14 хворих з ЕГ І стадії; 2-га група – 27 хворих з ЕГ ІІ стадії з гіпертензивним серцем; 3-тя група – 22 хворих з ЕГ ІІІ стадії та хронічним порушенням мозкового кровообігу (ХПМК) – гіпертензивною енцефалопатією ІІ ста-дії; 4-та група – 33 хворих з ЕГ ІІІ стадії і СН ІІ стадії. Групу контролю становили 20 практично здорових осіб, порівнянних за віком і статтю.

Офісний середній систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) АТ, частоту скорочень серця (ЧСС) вимірювали згідно з рекомендаціями Американської асоціації кардіологів. Добове моніторування АТ виконували на апараті "АВРM-02" ("Meditech", Угорщина) за стандартним протоколом. Аналіз показників проводили за допомогою програмного забезпечення апарата. Також хворі проходили комплекс обстежень: ЕКГ, ехокар-діографію, реоенцефалографію (РЕГ), дуплексне сканування екстракраніальних судин (стан комплексу інтима-медіа сонних артерій), ультразвукове обстеження нирок, загальноклінічні та біохімічні аналізи, дослідження порожнинної мікрофлори товстої кишки, консультації офтальмолога і невропатолога.

Апоптоз за активністю каспаз 1, 3 та 8 визначали в лізаті лімфоцитів (105/мл) периферійної крові за допомогою реактивів "BioVision" (США) на імуноферментному аналізаторі "Униплан-М" (Росія).

Статистичну обробку проводили за допомогою прикладних програм "MS Excel 2003" та "Primer of Biostatistics 6.05". Достовірність отриманих даних вираховували методом парного тесту із застосуванням t-критерію Стьюдента та рангової кореляції Спірмена.

Результати та їх обговорення

Середній офісний САТ до лікування в обстежених з ЕГ І стадії становив (148,0±4,3) мм рт. ст., ДАТ – (97,2±6,4) мм рт. ст.; у хворих з ЕГ ІІ стадії – відповідно (171,0±7,3) і (100,7±8,5) мм рт. ст.; у пацієнтів з ЕГ ІІІ стадії САТ – 155–215 мм рт. ст. (у середньому (187,4±9,3) мм рт. ст.), ДАТ – 100–125 мм рт. ст. (у середньому (113,5±5,8) мм рт. ст.).

Товщина комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії (дослідження виконано в 50 пацієнтів) у хворих з ЕГ І стадії становила (0,35±0,04) мм, у пацієнтів з ЕГ ІІ стадії – (1,15±0,09) мм. У хворих з ЕГ ІІ–ІІІ стадії, за даними РЕГ, виявили порушення мозкового кровообігу різного ступеня залежно від тяжкості гіпертензії: у 50 % хворих – транзиторні порушення кровообігу в басейнах лівої та правої сонних артерій, паравертебральних артерій, вертебробазилярну недостатність 2–3-го ступеня, у 23 % пацієнтів з ЕГ ІІІ стадії – гіпертензивну енцефалопатію ІІ стадії.

За даними офтальмоскопії, у 90 % хворих з ЕГ ІІ–ІІІ стадії виявили зміни в очному дні, що проявлялися ангіопатією сітківки та явищами склерозу. При ехокардіографії у всіх обстежених 2-ї групи та у 80 % хворих 3-ї і 4-ї груп виявили гіпертрофію лівого шлуночка (ЛШ) – потовщення задньої стінки ЛШ у систолу та діастолу, що тісно корелювало з тривалістю захворювання та рівнем АТ; систолічна функція ЛШ була збереженою.

При ультразвуковому обстеженні нирок клінічно значущих органічних змін не виявлено. За даними аналізу сечі у 20 хворих на висоті кризу спостерігали транзиторну протеїнурію.

У всіх хворих з ЕГ ІІІ стадії, у 82 пацієнтів з ЕГ ІІ стадії та у 2 (14,3 %) хворих з ЕГ І стадії спостерігали різні зміни видового складу та популяційного рівня мікрофлори порожнини товстої кишки. У 41 (74,5 %) пацієнта з ЕГ ІІІ стадії та у 3 (11,1 %) хворих з ЕГ ІІ стадії виявили патогенну гемолітичну кишкову паличку, котра, як відомо, є найбільшим продуцентом екзо- та ендотоксинів у організмі "господаря". Згідно з однією з гіпотез причиною підвищення рівня цитокінів у хворих можуть бути бактеріальні ендотоксини, які потрапляють у кров через стінку кишечнику і взаємодіють із CD14-рецепторами імунокомпетентних клітин, запускаючи синтез фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) та інших цитокінів [4, 12]. Таким чином, кишечник також стає органом-мішенню у хворих з АГ, що може суттєво погіршити перебіг захворювання.

Для з'ясування механізмів послаблення клітинного імунітету у хворих з ЕГ визначали показники апоптозу лімфоцитів, ефекторами якого є каспази, зокрема 8 і 3. Каспаза-1, як відомо, передає стимулюючий сигнал на продукцію цитокінів (ІЛ-1b, ФНП-a, і трансформуючий фактор росту-b1), які підвищують функціональну активність фагоцитуючих клітин крові. Активність каспази-8 у хворих 1-ї групи практично не відрізнялася від такої у практично здорових осіб. У хворих з ЕГ 2-ї групи в лізаті лімфоцитів активність каспази-8 була вищою, ніж у контролі, на 22,1 %, а порівняно з пацієнтами 1-ї групи – на 15,7 % (Р<0,01). У хворих 4-ї групи спостерігали найбільшу активність каспази-8, яка перевищувала цей показник у пацієнтів 1, 2-ї і 3-ї груп відповідно на 72,8; 49,4 і 29,8 % (Р<0,001).

Активність каспази-3 в лізаті лімфоцитів периферійної крові у хворих 1-ї групи достовірно не відрізнялася від такої в осіб контрольної групи, була більшою на 54,6 %, ніж у хворих 2-ї групи (Р<0,001), і мала найбільше значення у хворих з ЕГ ІІІ стадії, особливо ускладненою СН, зі збереженням достовірної різниці між групами. Активність цього ферменту у хворих 4-ї групи була в 2,3 разу більшою, ніж в осіб контрольної групи, в 1,8 та 1,5 разу – ніж у пацієнтів від-повідно 1-ї і 2-ї груп (Р<0,001), і на 25,3 % – ніж у хворих 3-ї групи (Р<0,001).

Активність каспази-1 була достовірно більшою, ніж у контрольній групі, у хворих 1-ї групи – на 58,3 %, 2-ї групи – в 2,1 разу, 3-ї групи – в 2,6 разу, 4-ї групи – в 3,2 разу (Р<0,001), при цьому різниця показників між групами була достовірною.

Таким чином, у хворих з ЕГ активність каспаз 8, 3 і 1 у лізаті лімфоцитів набуває високих значень при ЕГ ІІ і ІІІ стадій.

Стандартне лікування обстежуваних хворих з ЕГ включало рекомендації з модифікації способу життя, дієту з обмеженням вживання солі, рідини та жирів тваринного походження і комбіновану медикаментозну терапію, починаючи з ІІ стадії захворювання, в індивідуально підібраних дозах 1 раз на добу. Пацієнти 2–4-ї груп були додатково розподілені на групи залежно від призначеного лікування: стандартну терапію (гідрохлоротіазид/раміприл і метопролол) отримували 27 пацієнтів з ЕГ ІІ стадії (група І), 22 хворих з ЕГ ІІІ стадії та ХПМК (група ІІ) та 11 хворих з ЕГ ІІІ стадії і СН ІІ ФК (група ІІІ); терапію з використанням гідрохлоротіазиду/раміприлу і небівололу – 11 хворих з ЕГ ІІІ стадії та СН ІІ ФК (група ІV); гідрохлоротіазиду/раміприлу, небівололу і бактерійного препарату – 11 хворих з ЕГ ІІІ стадії і СН ІІ (група V).

Після застосування комплексу стандартних лікувальних засобів упродовж 1 міс активність каспаз 8, 3 та 1 практично не змінювалася у хворих груп ІІ і ІІІ і перевищувала контрольні показники відповідно в 1,2; 1,5 і 2,1 разу (Р<0,001) та 1,3; 1,6 і 2,5 разу (Р<0,001). При цьому зберігалася достовірна різниця між групами, а зниження активності каспази-3 у 2-й групі було більш значним (Р<0,01), ніж решти показників. Під впливом стандартного лікування у хворих групи ІІІ активність всіх трьох цистеїнових протеаз зменшилася порівняно з такою до лікування відповідно на 11,3; 12,3 і 9,8 % (Р<0,001), хоча при цьому достовірно перевищувала показники пацієнтів груп І і ІІ та осіб контрольної групи (Р<0,001). Включення в комплексне лікування небівололу сприяло зменшенню активності каспаз порівняно з такою до лікування відповідно на 20,6; 24,2 і 17,6 % (Р<0,001),

а порівняно з показниками осіб із захворюванням того ж ступеня тяжкості, які отримували стандартну терапію, – на 10,5; 13,5 і 8,6 % (Р<0,05). Однак активність каспаз, особливо каспази-1, залишалася високою і перевищувала таку в осіб контрольної групи відповідно в 1,4; 1,7 та 2,6 разу. Додаткове призначення до комплексу антигіпертензивних засобів лінексу у хворих групи V суттєво не вплинуло на активність протеаз порівняно з групою IV, проте спостерігали тенденцію до зниження рівня каспази-8.

Отже, стандартне лікування упродовж 1 міс не приводить до достовірних змін активності каспаз у хворих з ЕГ ІІ стадії. У хворих з ЕГ ІІІ стадії і ХПМК ІІ стадії активність каспази-3 в лізаті лімфоцитів зменшується, без суттєвих змін активності каспаз 8 та 1. Стандартне лікування пацієнтів з ЕГ ІІІ стадії і СН ІІ ФК (раміприл, гідрохлоротіазид, метопролол) або із включенням у терапію додатково небівололу і лінексу сприяє достовірному порівнюваному зниженню активності цистеїнових протеаз, проте не нормалізує їх.

Суттєво більшою, ніж у осіб контрольної групи, залишається активність каспази-1.

Стандартне лікування протягом 6 міс привело до нормалізації активності каспаз 8 і 3 у хворих групи І, при цьому рівень каспази-1 перевищував показник контролю на 68,2 %. У пацієнтів груп ІІ і ІІІ під впливом стандартного лікування активність каспаз 8, 3 і 1 теж достовірно зменшилася відповідно на 12,1; 13,1 і 15,7 % (Р<0,05–0,001) та на 22,9; 25,8 і 26,2 % (Р<0,001). Однак їх рівень залишався вищим за контрольні показники відповідно у 1,2; 1,6 і 2,2 разу (Р<0,001) та в 1,4; 1,7 і 2,4 разу (Р<0,001).

Після комплексного лікування із застосуванням гідрохлоротіазиду, раміприлу і небівололу (група IV) упродовж 6 міс активність протеаз практично не змінювалася порівняно з показниками осіб із захворюванням того ж ступеня тяжкості, які отримували стандартне лікування. Однак зниження активності каспаз 8, 3 і 1 порівняно з показниками до лікування було більш значущим – відповідно на 32,5; 32,6 і 26,4 % (Р<0,001). Додаткове призначення лінексу до комплексного лікування (гідрохлоротіазид, раміприл, небіволол) сприяло зменшенню активності каспаз 8 і 3, як щодо показників до лікування, так і порівняно з такими у хворих, які отримували стандартну терапію (група ІІІ), відповідно на 36,9 і 45,3 % (Р<0,001) та на 18,2 і 26,2 % (Р<0,01). Проте якщо активність каспази-8 досягала контрольних значень, то активність каспаз 1 і 3 залишалася відповідно на 72,4 % (Р<0,001) і 24,1 % (Р<0,05) вищою, ніж у осіб контрольної групи.

Таким чином, стандартне лікування впродовж 6 міс у хворих з ЕГ ІІ стадії сприяє нормалізації активності каспаз 8 і 3 в лізаті лімфоцитів і суттєвому зменшенню активності каспази-1. Аналогічне лікування пацієнтів групи ІІ і ІІІ та з додатковим призначенням небівололу (група IV) привело до достовірного зниження активності всіх трьох протеаз, особливо каспаз 8 і 3, з більш значущими змінами в групі хворих, які приймали гідрохлоротіазид, раміприл і небіволол. Включення до комплексу лікувальних заходів лінексу нормалізує рівень каспази-8, достовірно знижуючи активність каспази-3, однак не нормалізує її. Активність каспази-1, незважаючи на достовірне зменшення, залишається достовірно вищою, ніж у осіб контрольної групи.

Цільового АТ за даними офісного вимірювання (менше 140/90 мм рт. ст.) після проведеного лікування вдалося досягти в усіх пацієнтів із ЕГ ІІ стадії та у 48 (87,3 %) пацієнтів з ЕГ ІІІ стадії; за даними добового моніторування (менше 125/80 мм рт. ст.) відповідно в 21 (77,8 %) хворого із ЕГ ІІ стадії та в 41 (74,5 %) пацієнта з ЕГ ІІІ стадії. За даними ехокардіографії спостерігали зниження індексу маси міокарда ЛШ під впливом лікування протягом 6 міс у хворих з ЕГ ІІ стадії з (129,71±2,41) до (125,17±2,01) г/м2 (Р<0,05); у хворих з ЕГ ІІІ стадії – з (137,98±3,16) до (132,09±2,65) г/м2 (Р<0,05). За даними дуплексного кольорового сканування загальних сонних артерій товщина комплексу інтима-медіа зменшувалася (на 0,05–0,21 мм), але недостовірно.

Під час бактеріологічного дослідження популяційного рівня та видового складу мікрофлори порожнини товстої кишки після проведеного антигіпертензивного лікування без застосування бактерійного препарату лінексу виявили покращання, але не нормалізацію, у 71 (73,9 %) хворого: вміст анаеробних облігатних аспорогенних фізіологічно корисних біфідо- і лактобактерій залишався в 1,2–2 рази меншим, ніж в осіб контрольної групи, анаеробні автохтонні облігатні грамнегативні бактероїди та факультативна анаеробна звичайна кишкова паличка були у достовірно більшій концентрації (Р<0,05), переважали також пептокок, клостридії та протеї, умовно патогенні ентеробактерії, пептострептококи, стафілококи, дріжджоподібні гриби роду Candida, алохтонна патогенна гемолітична та ентеропатогенна кишкова палички продовжували контамінувати порожнину товстої кишки. Тривале антигіпертензивне лікування на фоні прийому бактерійного препарату лінексу привело до нормалізації мікробіоценозу в 10 з 11 пацієнтів.

Пускові фактори апоптозу, в тому числі і кардіоміоцитів, до сьогоднішнього часу вивчено недостатньо. Дослідження I. Loperena і співавторів [11] переконливо свідчить про те, що у хворих з АГ зростає рівень кардіотрофіну-1, який, взаємо-діючи з рецепторами глікопротеїну gp130 і LIF-рецепторами на міокардіоцитах, активує останні і стимулює JAK/STAT-фактори гіпертрофії і апоптозу. Ця гіпотеза була підтверджена прижиттєвою ендоміокардіальною біопсією у 10 пацієнтів з АГ, гіпертрофією ЛШ і збереженою його функцією та в 14 пацієнтів з АГ, гіпертрофією ЛШ та СН, спричиненою АГ. При цьому gp130 survival pathway був пригніченим у хворих з АГ та СН. У роботах R.A. Oliveira та співавторів було встановлено взаємозв'язок маркерів запалення ІЛ-1b, ФНП-a і ІЛ-6 з гіпертрофією ЛШ та апоптозом через ядерний фактор транскрипції NF-kB/lkB на моделі гіпертензії у мишей, залежно віку [13]. Ще одним важливим шляхом індукції апоптозу є каспазний, який реалізується через спеціалізовані рецептори – Fas (CD95) і ФНПР1-a (CD120a). Активуються каспаза-8 (Fas) і каспаза-2 (ФНПР1-a), які через каспазу-3 спричиняють активацію ендонуклеаз і фрагментацію ядра клітини [10].

Отримані результати свідчать про достовірне зниження активності каспазного шляху загибелі клітин під впливом тривалої терапії. Проте незважаючи на комплексне лікування, активність ефекторної каспази-1 залишилася підвищеною. Згідно з даними літератури ця протеаза передає стимулюючий сигнал на продукцію цитокінів і активується через ФНПР1-a при підвищеній концентрації ФНП-a в плазмі [2, 7, 14]. Це своєю чергою знову призводить до активації ендонуклеаз через каспазу-3 [10]. Отже, каспаза-1 здатна підтримувати неспецифічний механізм апоптозу при збільшенні концентрації в плазмі прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-a. Саме цим можна пояснити отриманий нами результат зниження до рівня контрольних показників активності каспази-8 під впливом тривалого лікування при збереженні дещо підвищеної активності каспази-1 і, внаслідок цього, каспази-3.

Таким чином, проведене дослідження продемонструвало можливість впливу лікування на процес загибелі клітин у хворих з АГ.

Перспектива проведеного дослідження полягає в аналізі змін цитокінового профілю і мікробіоценозу кишечника під впливом тривалого патогенетично обґрунтованого лікування хворих з ЕГ, їх взаємозв'язку з активністю каспаз та поліморфізмом генів-активаторів ренін-ангіо-тензин-альдостеронової системи.

Висновки

Активність каспаз 8, 3 і 1 у лізаті лімфоцитів набуває високих значень у хворих з есенціальною гіпертензією ІІ і ІІ стадії.

Терапія раміприлом/гідрохлоротіазидом і метопрололом упродовж 1 міс не викликає достовірних змін активності каспаз у лізаті лімфоцитів хворих з есенціальною гіпертензією ІІ ста-дії, зменшує активність каспази-3 у хворих з есенціальною гіпертензією ІІІ стадії і хронічним порушенням мозкового кровообігу ІІ стадії, без суттєвих змін активності каспаз 8 і 1.

Застосування протягом 1 міс раміприлу/гідрохлоротіазиду і метопрололу або небівололу і лінексу в пацієнтів з есенціальною гіпертензією ІІІ стадії і серцевою недостатністю ІІ функціонального класу сприяє достовірному зниженню активності цистеїнових протеаз, але не нормалізує їх. Суттєво більшою за контрольні показники залишається активність каспази-1.

Тривале (протягом 6 міс) застосування раміприлу/гідрохлоротіазиду і метопрололу приводить до нормалізації активності каспаз 8 і 3 у лізаті лімфоцитів хворих з есенціальною гіпертензією ІІ стадії, достовірно зменшуючи активність каспази-1. У пацієнтів з есенціальною гіпертензією ІІІ стадії і хронічним порушенням мозкового кровообігу ІІ стадії та хворих з есенціальною гіпертензією ІІІ стадії і серцевою недостатністю ІІ функціонального класу стандартна терапія та лікування з додатковим призначенням небівололу зумовлюють достовірне зниження активності всіх трьох протеаз, особливо каспаз 8 і 3, з більш значущими змінами у групі хворих, які приймали раміприл/гідрохлоротіазид і небіволол.

Лікування раміприлом/гідрохлоротіазидом і небівололом упродовж 6 міс та бактерійним препаратом лінексом нормалізує активнісь каспази-8, достовірно знижуючи, але не нормалізуючи, активність каспази-3. Активність каспази-1 у хворих з есенціальною гіпертензією, незважаючи на достовірне зменшення, залишається достовірно вищою, ніж у осіб контрольної групи.

Література

1.Артеріальна гіпертензія – медико-соціальна проблема: Метод. посібник. – К.: Ін-т кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, 2002. – 101 с.

2.Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М.: ООО "МИА", 2003. – 604 с.

3.Adrain C., Martin S.J. The mitochondrial apoptosome: a killer unleashed by the cytochrome seas // Trends Biochem. Sci. – 2001. – Vol. 26. – P. 390-397.

4.Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 1426-1430.

5.Anversa P., Kajstura J., Olovetti G. Myocyte death in heart failure // Curr. Opin. Cardiol. – 1996. – № 11. – P. 245-251.

6.Cattaruzza M., Berger M.M., Ochs M. et al. Deformation-induced endothelin B receptor-mediated smooth muscle cell apoptosis is matrix-dependent // Cell. Death and Differentiation. – 2002. – Vol. 9, № 2. – Р. 219-226.

7.Earnshaw W.C. et al. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Ann. Rev. Biochem. – 1999. – Vol. 68. – P. 383-424.

8.Feldman A.M., Combes A., Wagner D. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure // Amer. J. Cardiology. – 2000. – № 35. – Р. 537-544.

9.Guidelines Subcommittee of the World Health Organization – International Society of Hypertension (WHO-ISH). 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertension. – 1999. – № 17. – Р. 151-183.

10.Kothakota S. Caspase 3-generated fragment of gelsolin: effector of morphological change in apoptosis // Science. – 1997. – Vol. 278. – P. 294-298.

11.Loperena I., Gonzalez A., Lopez B et al. Decreased GP130 survival pathway in the transition from left ventricular hypertrophy to heart failure in hypertensive patients // J. Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (Suppl. 4). – P 2.147. – S.53.

12.Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in heart failure: a prospective cohort study // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 1838-1842.

13.Oliveira R.A.F., Davel A.P.C., Miana M. et al. Markers of inflammation in ageing and hypertensive heart // J. Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (Suppl. 4). – P. 2.188. – S.63.

14.Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent // Ann. Rev. Immunol. – 1994. – № 45. – Р. 491-503.

15.Weber K. Fibrosis, a common pathway to organ failure. Angiotensin II and tissue repair // Semin. Nephrol. – 1997. – № 17. – P. 467-491.

Л.П. Сидорчук.

Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці.

Украинский кардиологический журнал