Профилактика тромбоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий: стандарты и реальность.

Среди осложнений фибрилляции предсердий (ФП) наиболее частыми и опасными для жизни являются тромбоэмболические осложнения и, прежде всего, мозговой инсульт. Риск развития мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА) при неревматической ФП составляет около 5 %, в некоторых подгруппах – до 8–12 %. Наиболее высокий риск отмечают в течение 1 года после развития ФП, после восстановления синусового ритма, при митральном пороке, особенно стенозе [1].

В структуре причин ишемического инсульта ФП занимает значимое место (15–20 %). ФП повышает риск развития инсульта в 4–5 раз и ассоциирована с более тяжелым течением и повторным инсультом. Причем высокий риск развития инсульта не зависит существенно от выраженности клинических проявлений заболевания и сохраняется даже при асимптомной ФП [2].

Следует отметить, что течение ишемического инсульта может быть "немым" (бессимптомным), о чем свидетельствуют данные многих исследований. Так, в The Framingham Offspring Study магниторезонансную томографию выполнили 2040 пациентам без клинических признаков инсульта. Повторное обследование через год выявило характерные для перенесенного инсульта изменения у 10,7 % обследованных пациентов, причем преимущественно "немой" инсульт ассоциирован с ФП [1].

Высокий риск тромбоэмболического инсульта при ФП стал основанием для проведения большого количества исследований по определению факторов риска этого осложнения и разработке профилактических подходов (AFASAK – Atrial Fibrillation, ASpirin, AntiKoagulation; BAATAF – Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation; CAFA – Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; EAFT – European Atrial Fibrillation Trial; SPAF – Stroke Prevention in Atrial Fibrillation; SPINAF – Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation) [5, 6].

По данным Фремингемского исследования, риск развития инсульта при ФП увеличивается с возрастом, и наиболее критическим в этом отношении является возраст после 70 лет: в возрасте 60–69 лет частота инсульта составила 2,8 %, 70–79 лет – уже 9,9 %, а старше 80 – 23,6 %. Кроме того, установлено, что большое значение имеет фон, на котором развивается ФП, – наличие структурных изменений в сердце, сопутствующей патологии – сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности [3].

Была предложена специальная шкала CHADS2 для расчета риска тромбоэмболического инсульта, где C – сердечная недостаточность, 1 балл; H – гипертензия, 1 балл; A – возраст более 75 лет, 1 балл; D – сахарный диабет, 1 балл, S2 – инсульт, 2 балла. Количество баллов при стратификации риска коррелирует с частотой инсультов в год от 1,9 при 0 баллов до 4 при 2 баллах и 18,2 при 6. Определен критический уровень, после которого больные должны принимать профилактически антикоагулянтную терапию, – 2 балла или более [4].

Многие рандомизированные исследования (AFASAK, SPAF, LASAF, UK-TIA, EAFT, ESPS) были посвящены изучению эффективности ацетилсалициловой кислоты (АСК), варфарина и их комбинации у больных с мерцательной аритмией неревматического генеза. Установлено, что применение АСК способствует снижению риска развития инсульта на 22 %. Следует отметить, что были исследованы различные дозы АСК – от 50 до 1300 мг/сут. Использование больших доз сопровождалось увеличением риска возникновения кровотечений [5, 6].

Преимуществом варфарина по сравнению с АСК было большее снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП – соответственно на 62 и 26 %. Параллельно наблюдали повышение риска экстракраниальных кровотечений в год – 0,3 по сравнению с 0,1 % в группе контроля [4].

Успешные результаты исследований по применению варфарина при ФП стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и АСК позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36 %, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [5, 6].

Результаты исследований стали основанием для разработки рекомендаций по профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. Согласно рекомендациям больные, имеющие 2 балла или более при стратификации риска по шкале CHADS2, нуждаются в постоянном приеме варфарина (в последних рекомендациях – пероральных антикоагулянтов). Дозу варфарина подбирают индивидуально под лабораторным контролем и считают оптимальной, если уровень международного нормализованного отношения (МНО) находится в диапазоне от 2 до 3 [2].

К сожалению, наличие четких рекомендаций, базирующихся на положительных результатах клинических исследований, не гарантирует их широкого внедрения в практическое здравоохранение, и огромное количество больных, которые могли бы избежать инсульта или смерти, не получают адекватной терапии.

Цель исследования – проанализировать распространенность факторов риска развития тромбоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и оценить выполнение стандартов ведения больных в рутинной врачебной практике.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 205 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в двух больницах г. Сумы (областном кардиологическом диспансере и городской клинической больнице № 5), и 119 историй болезни пациентов, участвовавших в научно-исследовательской работе, проводившейся на кафедре кардиологии и функциональной диагностики МАПО на базе городской клинической больницы № 8. Таким образом, всего проанализировано 324 истории болезни пациентов с неклапанной формой ФП: 205 (63,3 %) мужчин и 119 (36,7 %) женщин в возрасте от 36 до 83 лет. Среди обследованных у 52 (16,1 %) была пароксизмальная форма ФП, у 90 (27,7 %) – персистирующая, 182 (56,2 %) имели постоянную форму заболевания.

Детальный анализ отдельных факторов риска свидетельствует, что наиболее часто встречается артериальная гипертензия – у 78,3 % всех обследованных пациентов. Сердечную недостаточность отмечали у 21 % больных, сахарный диабет – у 11,7 %, перенесенный ранее инсульт – у 12 %, возраст более 65 лет – у 30,6 %.

При сопоставлении частоты отдельных факторов риска в зависимости от пола обнаружено, что у женщин частота встречаемости гипертонической болезни выше (84,8 %) по сравнению с мужчинами (74,6 %). Также среди женщин было больше больных старше 75 лет – 10,1 % по сравнению с 5,4 % у мужчин.

Больных с пароксизмальной формой ФП, если нет других показаний, например, искусственных протезов клапанов сердца, обычно не рассматривают как пациентов, нуждающихся в длительной профилактической антикоагулянтной терапии. Однако имеются сообщения о высоком риске развития ишемического инсульта у пациентов с этой формой ФП.

В 2010 г. L. Friberg и соавторы опубликовали результаты наблюдения за 855 больными с пароксизмальной ФП ((73±13) лет) и 1126 больными с постоянной ФП ((78±10) лет) в течение 3,6 года. В группе пациентов с пароксизмальной формой ФП ишемический инсульт встречался в 2 раза чаще, чем в популяции, и частота его развития не отличалась от таковой во второй группе (21 по сравнению с 25 на 1000 пациенто-лет). Следует отметить, что по исходному состоянию больные с пароксизмальной формой ФП были моложе на 5 лет, имели менее тяжелое клиническое течение и меньший риск развития инсульта (CHADS2 SCORE 1,7 балла по сравнению с группой с постоянной формой ФП – 2,4 балла). Частота инсульта в первой группе не зависела от возраста и пола пациентов. Авторы отмечают, что при пароксизмальной форме инсульт достоверно чаще наблюдали у пациентов, не принимавших варфарин. Риск развития геморрагического инсульта (2,3 на 1000 пациенто-лет) не отличался от популяционных показателей [7].

В заключение авторы отмечают, что в связи с высоким риском возникновения ишемического инсульта у больных с пароксизмальной формой ФП необходимо увеличение использования антитромботической терапии [7].

Сравнительный анализ факторов риска у пациентов с пароксизмальной, персистирующей и постоянной формами ФП показал, что группы не отличались по среднему возрасту пациентов, частоте сопутствующего сахарного диабета, инсультов/ТИА/тромбоэмболий в анамнезе, а также ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе. В группе с постоянной формой ФП чаще регистрировали сердечную недостаточность со сниженной систолической функцией левого желудочка, а также больше пациентов старшей возрастной группы.

При подсчете среднего балла по CHADS2 было обнаружено, что больные с пароксизмальной и постоянной формой ФП были сопоставимы по риску развития тромбоэмболических событий, в группе с персистирующей формой риск был даже ниже, чем в двух предыдущих. Более детальный анализ показал, что процент пациентов с высоким риском (балл по шкале CHADS2 2) был примерно одинаковым в группах с пароксизмальной и персистирующей формами, и, что естественно, выше в группе с постоянной формой. В то же время в группе с пароксизмальной формой ФП варфарин принимали всего 5 (9,6 %) пациентов, при необходимости приема у 20 (38,4 %) пациентов, несколько лучше ситуация в группе с персистирующей формой: варфарин был назначен 20 (22,2 %) пациентам (все они принимали препарат) при потребности в приеме у 27 (30,0 %). В группе же с постоянной формой мы обнаружили что варфарин был назначен в 67,5 % случав при необходимости у 47,2 % пациентов.

В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (2010) шкала CHADS2 была пересмотрена и дополнена – CHA2DS2-VASc SCORE, с включением поражения сосудов, пола и дифференциацией риска в зависимости от возраста.

При анализе дополнительных факторов риска, согласно CHADS2-VASc SCORE установлено, что наиболее частым дополнительным фактором риска являются заболевания сосудов, прежде всего ИБС и поражение сосудов другой локализации. К дополнительным факторам риска был отнесен женский пол и возраст 65–74 года. В нашем наблюдении сопутствующая ИБС встречалась у 32 (9,9 %) обследованных, поражение сосудов другой локализации – у 10 (3 %), возраст 65–74 года отмечен у 101 (31,2 %) больного. С учетом дополнительных факторов риска, среди анализируемых пациентов в длительной антикоагулянтной терапии нуждались 58 (17,9 %) больных.

Применение антикоагулянтов – это всегда попытка найти баланс между риском развития тромбоэмболии и риском возникновения кровотечения. В новой редакции рекомендаций приведена шкала стратификации риска геморрагических осложнений.

Среди обследованных пациентов наиболее частым фактором риска развития кровотечения был возраст более 65 лет – 37,5 % случаев. Хроническую почечную недостаточность или заболевания печени наблюдали у 16 % пациентов, перенесенный инсульт в анамнезе – у 12 %, алкогольную зависимость – у 12 %, артериальную гипертензию (САД выше 160 мм рт. ст.) – у 4 %, прием антитромбоцитарных препаратов, преимущественно АСК – у 4,3 %. Определить такой фактор риска, как лабильность МНО по историям болезни не представлялось возможным, так как не всем больным, принимающим варфарин, проводили лабораторный контроль, а если и проводили, то один раз.

Известно, что показанием к применению пероральных антикоагулянтов при ФП является 2 и более баллов по шкале CHADS2 SCORE. Согласно проведенному анализу, в длительной антикоагулянтной терапии нуждались 133 (41,0 %) пациента. Варфарин принимали 148 больных, что составляет 45,6 % от всех обследованных или 111,3 % от нуждающихся. Настораживают два обнаруженных факта: во-первых, среди больных, которые принимали варфарин, у 15 пациентов CHADS2 SCORE был ниже 2 баллов, то есть строгих показаний к приему препарата не было. Во-вторых, только у 51 (38,3 %) пациента, принимавшего варфарин по показаниям, и у 9 из 15 больных, которые принимали препарат при низком риске тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2 SCORE, проводили лабораторное определение МНО. Но даже в этом случае определение МНО носило одноразовый характер и не являлось основой для подбора оптимальной дозы варфарина.

Согласно рекомендациям и результатам многоцентровых исследований контроль МНО является обязательным, так как доказано положительное влияние варфарина в достаточно узком диапазоне лабораторного показателя – от 2 до 3. Если уровень МНО до 1,6 – достоверного влияния на риск ишемического инсульта не наблюдают, при МНО свыше 3,0 увеличивается риск геморрагического инсульта. Даже при использовании МНО в качестве критерия подбора oптимальной дозы далеко не всегда удается удержать этот показатель в рекомендуемых пределах. Так, в рутинной врачебной практике, по данным зарубежных авторов, прием варфарина обеспечивает уровень МНО в терапевтическом диапазоне в 37 % измерений. А колебания показателя за рекомендуемые пределы свидетельствуют о недостаточной дозе препарата в 45 %, об избыточной – в 19 % случаев [8]. В клинических исследованиях эти показатели несколько лучше: показатели МНО в диапазоне от 2 до 3 достигаются в 60–66 % измерений. Это достигается благодаря тщательному подбору дозы в начале терапии, ежемесячному контролю МНО и повторному титрованию дозы препарата в случае отклонений лабораторных показателей. Высокая вариабельность дозы варфарина у больных, колебаний МНО даже у одного пациента обусловлена наличием многочисленных факторов, влияющих на эффективность препарата как в сторону повышения, так и снижения эффекта.

Эффективность варфарина зависит от генетических факторов, наличия сопутствующей патологии, приема некоторых препаратов и особенностей питания. Факторы, ослабляющие эффект антагонистов витамина К, включают: повышенное поступление витамина К с пищей (вегетарианское питание), генетическая резистентность, связывание с сорбентами в кишечнике, хронический алкоголизм, прием антацидов, антигистаминных препаратов, барбитуратов, галоперидола, оральных контрацептивов [8].

Среди продуктов наиболее высокое содержание витамина К в зеленом чае – 712 мкг/100 г, шпинате – 415 мкг/100 г, соевом масле – 193 мкг/100 г, салате – 123/100 г, печени – 93 мкг/100 г. Достаточно много витамина К и в кофе, сливочном масле, сыре, яйцах. Все эти продукты могут снижать эффективность варфарина и влиять на МНО [8].

С другой стороны, имеются факторы, усиливающие эффект непрямых коагулянтов: недостаточное поступление витамина К с пищей, нарушение функции щитовидной железы, острая алкогольная интоксикация, прием некоторых антибиотиков, сульфаниламидов, аллопуринола, амиодарона, АСК, клофибрата, омепразола, ранитидина, тиреоидных гормонов, симвастатина, тиклопидина, хинидина [8].

Такое большое количество факторов, которые могут влиять на эффективность варфарина, и обосновывает пристальное внимание к контролю МНО при применении этого препарата, чего, к сожалению, не наблюдали в анализируемых историях болезни. А при приеме варфарина без надлежащего лабораторного контроля всегда есть риск возникновения как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений, тем более что 8 больных среди пациентов с риском менее 2 баллов по CHADS2 SCORE и 3 пациента с высоким риском принимали комбинированную терапию – варфарин и АСК.

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют, что около половины пациентов с ФП с высоким риском развития тромбоэмболического инсульта имеют абсолютные показания к применению антикоагулянтной терапии. А если при наличии абсолютных показаний к применению антикоагулянтов они не назначаются, то врач должен это обосновывать (например, невозможность лабораторного контроля или наличие противопоказаний), что отсутствовало в историях болезни. С другой стороны, 11,3 % больных c низким риском по CHADS2 SCORE, не нуждающихся в длительной антикоагулянтной терапии, был назначен варфарин. При этом адекватного лабораторного контроля не осуществлялось.

Наличие высокого риска тромбоэмболического инсульта у больных с пароксизмальной формой ФП, по данным некоторых авторов, и высокая распространенность среди пациентов группы высокого риска (по шкале CHADS2 более 2 баллов) согласно проведенному анализу историй болезни (38,4 %), на наш взгляд, обосновывают необходимость проведения длительной антикоагулянтной терапии и у этих больных.

Безусловно, ограниченные возможности определения МНО при приеме варфарина в нашей стране обусловливают сложности в подборе дозы препарата, и решить эту проблему можно только при условии доступности метода или появления на рынке новых антикоагулянтов, которые доказали свою эффективность при ФП и не требуют лабораторного контроля.

Литература

1.Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation // Arch Intern. Med. – 1994. – № 154. – P. 1449-1457.

2.Bath P., Albers G. Stroke. – Science Press Ltd., 2001. – P. 1-7.

3.Brian F.G., Yan Yan, Milligan P.E. et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) // Amer. Heart J. – 2006. – Vol. 151 (3). – P. 713-719.

4.Camm A.J., Kirchhof P., Gregory Y.H. at al. ACC/AHA/ESC 2010 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 2369-2429.

5.Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. et al. Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): A Randomized Trial Comparing Antithrombotic Strategies for Patients With Heart Failure // Amer. Heart J. – 2004. – Vol. 148(1). – P. 157-164.

6.Fang V.C., Singer D.E., Chang Y. et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolizm in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 1687-1691.

7.Friberg L., Hammar N., Rosengvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: Report from the Stockhom Cohort of Atrial Fibrillation // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 967-975.

8.Waldo A.L. An Alternative to Oral Anticoagulation With Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation at Risk for Stroke – Commentary on the SPORTIF V Trial // Disclosures.www.medscape.com/viewarticle/466276.

В.И. Целуйко, Т.В. Мотылевская, И.М. Марцовенко, Н.А. Ополонская.

Харьковская медицинская академия последипломного образования.

Областной кардиологический диспансер, г. Сумы.

Украинский кардиологический журнал