Мировые новости

» Звезды и СПИД - болезнь может коснуться любого, 01.12.2011
» Ученые разработали новую технологию, которая позволяет диагностировать астму и ХОБЛ, 14.03.2011
» В Великобритании власти проводят оценку нового метода ЭКО, 14.03.2011
» Ученые обнаружили дефект гена, который утраивает риск появления аллергии на арахис, 14.03.2011
» Грудное молоко помогает в развитии интеллекта, 14.03.2011
» Владельцы собак обладают более крепким здоровьем, 14.03.2011
» Кофе снижает риск инсульта среди женщин на 25%, 14.03.2011


Новости Украины

» Под угрозой землетрясений из-за катастрофы в Японии оказалось Южное побережье Крыма и Закарпатье, 14.03.2011
» Я замечаю снижение эрекции - что мне делать?, 14.03.2011
» Глава СЭС Украины проинформировал о ситуации с заболеваемостью гриппом и ОРВИ, 11.03.2011
» Кабинет министров разрешил ввоз в Украину 9 видов наркотиков, 11.03.2011
» Статистика прогнозирует украинцам лишь 55 лет здоровой жизни, 11.03.2011
» В Украине началась "Неделя борьбы с глаукомой" (видео), 11.03.2011
» Семьям, воспитывающим онкобольных детей предоставят 50% льготу на оплату услуг ЖКХ, 10.03.2011





Агенераза (Agenerase)


Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы 1 капс. ампренавир 50 мг - 150 мг.

Раствор для приема внутрь 5 мл ампренавир 75 мг.

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, макрогол 400, D-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, калия ацесульфам, натрия сахарин, натрия хлорид, искусственный ароматизатор виноградный, натуральный ароматизатор мятный, ментол, лимонная кислота безводная, натрия цитрат дигидрат, вода очищенная.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. In vitro ингибиторы протеазы могут быть более активны по отношению к ВИЧ, чем известные аналоги нуклеозидов, подавляющие активность обратной транскриптазы ВИЧ. Ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром. В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нельфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру.

Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что Агенераза в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых.

В клинических исследованиях у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с цидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина. Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Была подтверждена эффективность Агенеразы на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) как у пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты, так и у пациентов, уже получавших противовирусную терапию.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ампренавир быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Из-за отсутствия лекарственной формы для в/в введения абсолютная биодоступность ампренавира у человека неизвестна, но, согласно оценкам, она может составлять около 90%. После приема внутрь среднее время, необходимое для достижения Cmax ампренавира в сыворотке составляет 1-2 ч для капсул и около 0.75 ч для раствора. Второй пик концентрации наблюдался через 10-12 ч и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией. При приеме ампренавира с интервалом в 12 ч AUC составляет в среднем 18.46 (3.02-32.95) мкг/ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 мг и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны.

Раствор для приема внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19%, соответственно. Прием ампренавира одновременно с пищей оказывает умеренное влияние на его концентрации в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax - приблизительно на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому Агенеразу можно принимать как во время еды, так и натощак.

Распределение

При приеме Агенеразы в капсулах в терапевтических дозах (по 1.2 г 2 раза/сут) средняя Cssmax 5.36 (0.92-0.81) мкг/мл, Cssmin - 0.28 (0.12-0.51) мкг/мл. Кажущийся Vd ампренавира составляет около 430 л (6 л/кг для человека массой тела 70 кг), что свидетельствует о большом Vd и свободном проникновении ампренавира из кровеносного русла в ткани. Концентрация ампренавира в спинномозговой жидкости составляет менее 1% от его концентрации в плазме. Около 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином (АКГ), и в меньшей степени - с альбумином.

Во время проведения антиретровирусной терапии концентрации АКГ снижаются. Это изменение приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако, количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений. Препараты, связывающиеся преимущественно с АКГ, обычно не участвуют в клинически значимом лекарственном взаимодействии, обусловленном вытеснением из участков связывания с белками плазмы. Поэтому лекарственное взаимодействие с ампренавиром, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками, маловероятно. После длительного приема ампренавира внутрь в дозе 1.2 г 2 раза/сут существенной кумуляции препарата не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм ампренавира происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4. Метаболизм пропиленгликоля (наполнителя) также происходит преимущественно в печени.

Выведение T1/2 ампренавира составляет от 7.1 до 10.6 ч. Главным механизмом выведения ампренавира является его метаболизм в печени. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 3% от принятой дозы препарата. Метаболиты и неизмененный ампренавир выводятся с мочой (около 14%) и калом (около 75%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям Агенеразы в капсулах в дозе 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или 15 мг/кг 3 раза/сут концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших препарат по 1.2 г 2 раза/сут.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку с мочой в неизмененном виде выводится менее 3% от терапевтической дозы ампренавира, нарушение функции почек, по-видимому, оказывает минимальное влияние на выведение препарата. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени AUC ампренавира увеличивается приблизительно в 3 раза, с тяжелыми нарушениями функции печени - в 4 раза. Клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC. Фармакокинетика ампренавира у пациентов старше 65 лет не изучена.

Показания

  • лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Раствор для приема внутрь рекомендуется детям и взрослым пациентам, которым трудно проглатывать капсулы. При применении раствора для приема внутрь биодоступность ампренавира на 14% ниже, чем при приеме капсул. Поэтому рекомендуемые дозы ампренавира неодинаковы для капсул и для раствора для приема внутрь.

Капсулы

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг): рекомендуемая доза - по 1.2 г 2 раза/сут.

Для детей в возрасте 4-12 лет и пациентов с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза - по 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или по 15 мг/кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.4 г. Пациентам с умеренным нарушением функции печени дозу Агенеразы в капсулах рекомендуется уменьшить до 450 мг 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени - до 300 мг 2 раза/сут.

Раствор для приема внутрь

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг), которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза раствора - по 1.4 г (93.3 мл) 2 раза/сут.

Для детей в возрасте 4-12 лет и пациентам с массой тела менее 50 кг, которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза - по 22 мг (1.5 мл)/кг массы тела 2 раза/сут или 17 мг (1.1 мл)/кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.8 г.

У взрослых при умеренном нарушении функции печени дозу Агенеразы в форме раствора рекомендуется снижать до 513 мг (34 мл) 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени - до 342 мг (23 мл) 2 раза/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, метеоризм и рвота. Со стороны ЦНС: возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость. Аллергические реакции: возможна кожная сыпь (чаще всего появляется на 2 неделе лечения и обычно самостоятельно проходит в течение 2 недель без отмены препарата), в отдельных случаях сыпь может быть выраженной; у 3% пациентов потребовалась отмена препарата; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: редко - изменения лабораторных показателей (преимущественно у пациентов с исходными отклонениями соответствующих показателей возможны повышение активности трансаминаз; повышение уровня триглицеридов). В большинстве случаев побочные эффекты, связанные с терапией ампренавиром, были легкими или умеренно выраженными, развивались в начале лечения и редко приводили к отмене препарата. У детей профиль безопасности ампренавира сходен с таковым у взрослых. В отношении многих побочных эффектов не ясно, вызваны ли они ампренавиром, другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-инфекции, или являются осложнениями самого заболевания.

Противопоказания

  • совместное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином;
  • детский возраст младше 4 лет (для раствора для приема внутрь);
  • повышенная чувствительность к ампренавиру или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Безопасность применения Агенеразы при беременности не установлена. Назначение препарата в форме капсул возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Агенеразу в форме раствора для приема внутрь не следует назначать при беременности вследствие возможного токсического действия пропиленгликоля на плод.






Наиболее просматриваемые статьи: