Отравление фенотиазинами

При пероральном введении эти препараты всасываются неравномерно и непредсказуемо. При передозировке непереваренные таблетки могут надолго задерживаться в кишечнике, поскольку они подавляют перистальтику. Их можно обнаружить на рентгенограмме брюшной полости. Всосавшиеся фенотиазины прочно связываются с мембранами и белками, а также проявляют липофильные свойства, накапливаясь в легких, головном мозге и других тканях. Объем их распределения составляет 22 л/кг; таким образом, доля общей дозы в кровотоке невелика, поэтому применение методов диализа при удалении препарата из организма малоэффективно. Типичный период полураспада составляет 10-24 часа, а эффекты фенотиазинов могут сохраняться в течение нескольких дней. Фенотиазины метаболизируются главным образом в печени путем глюкуронидирования и сульфоксидирования. Менее 1 % экскреции приходится на почки. Некоторые метаболиты также обладают фармакологической активностью.

Считается, что благоприятное действие фенотиазинов на ЦНС обусловлено их антагонизмом по отношению к допамину, однако, кроме того, они снижают в ЦНС синтез катехоламинов. К дополнительным эффектам относятся снижение порога эпилептических припадков, подавление стволовых вазомоторных рефлексов и рвоты, блокада альфа-адренергических рецепторов и реабсорбции норадреналина в синапсах, а также антигистаминные и антихолинергические свойства.

При передозировке возможно возникновение жизнеугрожающей интоксикации, это наблюдается сравнительно редко, вероятно, потому, что задокументированные летальные дозы могут в 300 раз превышать терапевтические. Гораздо чаще отмечаются побочные эффекты при терапевтическом применении препаратов или при злоупотреблении ими. Наиболее часто наблюдаются экстрапирамидные эффекты. К острым относятся три типа реакций:

• синдром Паркинсона с ригидностью и тремором в покое;
• акатизия, т. е. постоянная подвижность и беспокойство;
• острые дистонические реакции с гримасами, кривошеей, затрудненным глотанием, дизартрией, тризмом, окулогирным кризом или другими причудливыми движениями, связанными с экстрапирамидной системой, которые часто путают с симуляцией или истерией.

Общие дистонические реакции и окулогирные кризы чаще возникают у детей. У взрослых проявления обычно ограничиваются лицевыми и туловищными симптомами. Дистонические реакции быстро купируются внутривенным введением дифенгидрамина или бензтропина. Поздняя дискинезия (стереотипные непроизвольные сосательные и причмокивающие движения губ) и околоротовой ("кроличий") синдром возникают после продолжительной терапии. Кроме того, при терапевтическом применении фенотиазинов часто наблюдаются ортостатическая гипотензия, обусловленная выраженным альфа-блокирующим действием препаратов на сосудистые рецепторы; она может вызвать обморок. Нарушения терморегуляции (гипотермия или гипертермия) часто наблюдаются как при терапевтических, так и при токсических дозах. У пациентов, не защищенных от климатических воздействий, возможны глубокая гипотермия или тепловой удар.

Наиболее опасным осложнением при использовании фенотиазинов является нейролептический злокачественный синдром, развивающийся постепенно в течение нескольких дней, обычно вследствие хронического лечения (чаще всего галоперидолом или фторфеназином), но иногда и после единственной дозы. Встречается он менее чем у 1 % пациентов, принимающих нейролептики. Неустойчивое или подавленное психическое состояние прогрессирует до комы и экстрапирамидных симптомов с характерной генерализованной ригидностью мышц и повышением температуры, что в конечном итоге приводит к гипертермии с высокой смертностью. Лечение заключается в обычных приемах понижения температуры тела с пероральным или парентеральным введением дантроленнатрия.

• Явная передозировка

Летальная доза принятых внутрь фенотиазинов варьирует от 15 до 150 мг/кг, причем наблюдается широкий и непредсказуемый разброс индивидуальной чувствительности к ним. Эти препараты обладают выраженным антихолинергическим действием, которое может привести к тахикардии, гипертермии и ослаблению перистальтики. Их блокирующее альфа-адренергическое действие обусловливает расширение сосудов и возникновение гипотензии. Блокировка фенотиазинами реабсорбции норадреналина в синапсах вызывает адренергическую стимуляцию, сужение зрачков, а иногда и аритмии. Кроме того, эти препараты обладают хинидиноподобными свойствами, стабилизирующими мембраны и угнетающими миокард, которые вызывают увеличение интервалов P-R и Q-T, а также изменение сегмента ST и зубца Т. Наблюдаются наджелудочковая и желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и предсердно-желудочковая диссоциация. При острой передозировке возможны экстрапирамидные реакции. При приеме внутрь большого количества фенотиазинов наблюдается кома, и хотя в эксперименте эти препараты понижают порог эпилептических судорог, возникновение судорог, по-видимому, является редкостью в описанных случаях. Фенотиазины усиливают угнетение ЦНС, вызванное любой аналгезией, седативными и антигистаминными препаратами или алкоголем. Иногда наблюдается угнетение дыхания.

Диагностика передозировки фенотиазинов должна основываться на перечисленных выше клинических проявлениях при наличии в анамнезе доступа к этим препаратам. Аналогичные клинические симптомы или ЭКГ-изменения могут вызывать и другие препараты, например бутирофеноны, карбонат лития, другие нейролептики и трициклические антидепрессанты. Важно не просмотреть данный диагноз у пациентов (особенно у детей), принимавших фенотиазины от тошноты и рвоты или как седативные средства. Токсикологический скрининг здесь бесполезен; его точность низка, концентрация препарата слабо коррелирует с интоксикацией, а результаты можно получить только через день или даже позднее, т. е. когда клинический кризис уже минует. Быстрое подтверждение диагноза может дать анализ мочи (тест с фенистиксом): если в ней присутстсвуют фенотиазины, то зонд буреет, а затем светлеет до исходного оттенка после добавления 20N H₂SO₄. В большинстве случаев, однако, лечение обычно бывает симптоматическим и неспецифично для принятого лекарства.

Основу лечения составляет консервативная поддерживающая терапия. Проглоченные таблетки можно удалить с помощью вызванной ипекакуаной рвоты, но поскольку фенотиазины обладают противорвотными свойствами, может потребоваться и промывание желудка. Попытки опорожнения желудка больного любым из этих способов, вероятно, неоправданны, если препарат принят внутрь более часа назад или в относительно небольшом количестве; в таких ситуациях достаточно перорального введения только активированного угля без опорожнения желудка. Оставшиеся интактными таблетки иногда заметны на рентгенограмме брюшной полости, хотя и отрицательный результат на пленке не исключает их присутствия в пищеварительном тракте. Нейтрализовать их действие помогают активированный уголь и слабительные. При серьезной передозировке активированный уголь следует давать каждые несколько часов, пока стул не станет черным. Необходим тщательный контроль состояния дыхания; у всех пациентов с притуплённой чувствительностью проводятся анализ газов артериальной крови и (по показаниям) интубация. Тахикардия и большинство других антихолинергических симптомов не нуждаются в лечении. Осуществляется ЭКГ-мониторинг. Хотя серьезные желудочковые аритмии редки, их можно скорректировать либо электроимпульсной терапией, либо антиаритмическими препаратами, не обладающими способностью фенотиазинов стабилизировать мембраны. Поэтому следует избегать назначения таких препаратов, как прокаинамид и хинидин. Теоретически препаратом выбора является фенитоин, хотя специально он никогда не изучался в этом качестве, а в эксперименте может усиливать желудочковую тахикардию при других типах отравлений. В подобных случаях, вероятно, лучшим препаратом выбора является лидокаин. Ввиду большого объема распределения фенотиазинов проведение диализа при удалении препарата нецелесообразно.

Гипотензию вначале лучше всего лечить внутривенными растворами. Если с их помощью не удается восстановить адекватную перфузию (что определяется по жизненно важным параметрам, диурезу, по данным чрескожной оксиметрии и других тестов), то применяются катехоламины с сильным альфа-адренергическим действием (например, левартеренол или допамин в высоких дозах). Назначения препаратов с выраженными сосудорасширяющими свойствами (таких, как изопротеренол и добутамин) следует избегать, в частности, по той причине, что изопротеренол способен повысить электрическую нестабильность сердца. Применение адреналина теоретически сопряжено с определенным риском, так как фенотиазины блокируют его альфа-адренергические эффекты, оставляя сосудорасширяющие и аритмогенные бета-адренергические эффекты некомпенсированными. Однако такой вывод не подтвержден ни литературными данными, ни экспериментами или клиническими наблюдениями.

Эпилептические припадки редки и купируются пнутривенным введением диазепама и фенитоина. Экстрапирамидные эффекты лечат пероральным, внутривенным или внутримышечным назначением фенгидрамина или бензтропина; последний столь же эффективен, как первый, но вызывает меньше побочных эффектов.

Нейролептический злокачественный синдром лечится стандартными мерами, нормализующими температуру тела. Кроме того, в описанных случаях успешно применялись повторные пероральные или парентеральные дозы дантролена, практически без побочных эффектов или риска. Таким образом, он вполне заслуживает эмпирического применения при этом зачастую летальном расстройстве.

Для компенсации антихолинергического эффекта фенотиазинов применялся ингибитор холинэстеразы физостигмин. По слухам, им купировались эпилептические припадки, аритмия, гипотензия и угнетение ЦНС, однако об исследованиях с контролем или о крупных сериях наблюдений никогда не сообщалось. Что касается физостигмина, его использование связано с рядом серьезных, потенциально летальных и хорошо документированных осложнений. Он имеет короткий период полураспада (30 минут) и очень небольшую дистанцию между терапевтическими и токсическими эффектами. Основной побочной реакцией является возникновение судорог, но часто сообщается также о брадикардии, аритмии и даже асистолии. Поскольку смертность вследствие передозировки фенотиазина при условии хорошего и только поддерживающего лечения очень низка, этот непредсказуемый и опасный препарат следует применять только в тех случаях, когда на него возлагаются последние надежды.

Токсиколог